新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途技术

本发明专利技术公开了如通式（I）或（II）所示的糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途，其中，R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明专利技术还公开了其制备方法以及体外抗菌活性。本发明专利技术提供的化合物具有良好的抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
本专利技术属于药物化学合成
，具体地说涉及一类新颖的带有Mannich侧链的新型糖肽类衍生物及其制备方法以及药物组合物和用途。
技术介绍
糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA）感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物LYV07ww01，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。中国专利201110070597.3报道了基于化合物LYV07ww01的三个氨基酸残基N1，N4,N6上三取代衍生物的合成及其抗菌活性。中国专利201110070599.2报道了基于化合物LYV07ww01氨基酸残基上的单取代衍生物的合成及抗菌活性。研究发现，N4-烷基化合物活性最好，N1,N4-二烷基化合物次之，N1,N4,N6-三烷基化合物没有明显活性。
技术实现思路
本专利技术基于N4-单烷基化合物的7-氨基酸残基的间苯二酚位进一步发生Mannich反应，合成一系列衍生物并测定其抗菌活性。本专利技术的一个目的是为了提供通式（I）或（II）的各种系列的糖肽类衍生物或其药用盐：其中：R1为H、正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；R2为H、笏甲氧羰基、或正癸烷基；R3为H或正癸烷基；NR4R5为二乙氨基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基氨基。根据本专利技术，所述的糖肽类化合物或其药用盐较佳的是，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。根据本专利技术，所述的糖肽类化合物或其药用盐较佳的是，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、或4-甲氧基苄基。本专利技术的另一目的是为了提供上述通式（I）或（II）化合物或其药用盐的制备方法。本专利技术中所述的通式（I）或（II）化合物或其药用盐可由下列合成路线制得：A、通式（I）化合物的合成：化合物（III）的7-氨基酸残基的间苯二酚结构发生Mannich反应合成化合物（I）或其药用盐具体方法包括如下：将化合物（Ⅲ）与甲醛、N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂和温度为0℃~35℃中反应，生成通式（I）化合物。其中，R1为H、正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；R2为H、笏甲氧羰基、或正癸烷基；R3为H或正癸烷基；NR4R5为二乙氨基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基氨基。优选地，甲醛与化合物（III）的摩尔比为1:1~5:1，胺与化合物（III）的摩尔比为1:1~7:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（III）的摩尔比为0:1~15:1。更优选地，甲醛与化合物（III）的摩尔比为1:1~1.2:1，胺与化合物（III）的摩尔比为1.1:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（III）的摩尔比为14:1。优选地，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基。优选地，所述有机溶剂选自C1~C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15℃~25℃。C1~C4的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正丁醇。更优选地，所述有机溶剂为乙腈：水=1:1。化合物（III）的合成方法参见中国专利申请201110070599.2和201110070598.8。B、通式（II）化合物的合成：化合物（IV）经Mannich反应合成化合物（II）或其药用盐具体方法包括如下：将化合物（IV）与甲醛、胺类N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂和温度为0℃~35℃中反应，生成通式（II）化合物。其中，R1是H或正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；NR4R5是二乙氨基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基氨基。优选地，甲醛与化合物（IV）的摩尔比为1:1~10:1，胺与化合物（IV）的摩尔比为1:1~6:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（IV）的摩尔比为0:1~14:1。更优选地，甲醛与化合物（IV）的摩尔比为3:1~6:1，胺与化合物（IV）的摩尔比为1.2:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物（IV）的摩尔比为14:1。优选地，所述单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、或4-甲氧基苄基。优选地，所述有机溶剂选自C1~C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，所述温度为15℃~25℃。更优选地，所述有机溶剂为乙腈：水=1:1。C1~C4的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正丁醇。化合物（IV）的合成方法参见中国专利201110070598.8。本专利技术的再一目的是提供一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐（或其药用盐）和药学上可接受的载体。本专利技术中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂（如水等），粘合剂（如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等），填充剂（如淀粉等），崩裂剂（如碳酸钙、碳酸氢钠）。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。本专利技术的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本专利技术的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1%~99.5%(重量比)。制剂中，本专利技术的化合物的重量含量为0.1~99.5%，优选的含量为0.5~90%。上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1~2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本专利技术的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。本专利技术的又一个目的是提供上述化合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。本专利技术的有益效果在于本专利技术的如通式（I）或（II）化合物的衍生物具有良好的抗菌作用。具体实施方式为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本专利技术的意义和内容，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1化合物Ⅰ1的合成冰水浴（0℃）下，将氨基甲烷膦酸（140mg，1.26mmol）溶解在3ml的水中，再加入DIEA（0.2ml，1.26mmol）和3ml乙腈。加入37%甲醛的水溶液（15μl，0.18mmol），15min后加入化合物（Ⅲ）（R1=H，R2=H，R3=H，参见中国专利CN101928331A）300mg（0.18mmol）和DIEA（0.2ml，1.26mmol）。室温25℃反应3h后停止反应。冰水浴下用20%TFA将反应液调节至中性，并加入适量乙腈，得到的沉淀抽滤，滤饼用乙腈洗涤数次，用制备型HPLC纯化，采用含0.1%HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相，所获得的组分减压蒸去甲醇，用饱和NaHCO3水溶液调pH6-7，凝胶柱分离，水作为流动相，所获得的组分减压蒸去水，真空干燥，得固体Ⅰ1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式（I）或（II）所示的糖肽类化合物或其药用盐，其中：R1为H、正癸烷基、或由卤素、甲氧基、异丙基取代的单取代苄基；R2为H、芴甲氧羰基、或正癸烷基；R3为H或正癸烷基；NR4R5为二乙胺基、正丁胺基、吗啉基、或膦酸亚甲基胺基。

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的糖肽类化合物或其药用盐，其中：R1为H或由卤素的单取代苄基，所述由卤素的单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基或4-溴苄基；R2为H；R3为H；NR4R5为吗啉基。2.如权利要求1所述的糖肽类化合物或其药用盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。3.一种制备如权利要求1～2任一所述的通式(I)糖肽类化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：将化合物(Ⅲ)与甲醛、N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂和温度为0℃～35℃中反应，生成通式(I)化合物；其中，R1为H或由卤素取代的单取代苄基，所述由卤素的单取代苄基为2-溴苄基、3-溴苯基或4-溴苄基；R2为H；R3为H；NR4R5为吗啉基。4.如权利要求3所述的方法，其中，甲醛与化合物(III)的摩尔比为1:1～5:1，与化合物(III)的摩尔比为1:1～7:1，N,N-二异丙基乙胺与化合物(III)的摩尔比为0:1～15:1。5.如权利要求4所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张定丰，葛渊源，戈梅，周伟澄，魏维，张顺利，阮林高，刘珍仁，邵昌，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：浙江;33