用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及尿苷二磷酸(UDP)衍生物、包含治疗有效量的那些UDP衍生物的组合物和在治疗对P2Y6受体的配体例如激动剂有响应的障碍，例如神经元障碍，包括神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)和创伤性CNS损伤以及疼痛中使用那些衍生物或组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法相关申请本申请要求享有2011年9月30日提交的美国临时专利申请61/541,919的利益和优先权，通过引用将该临时专利申请的全部内容并入本申请。专利
本专利技术涉及用于治疗对P2Y6受体有响应的神经变性、疼痛和创伤性脑损伤的化合物、组合物和方法。专利技术背景P2Y受体是被天然存在的胞外核苷酸(包括，例如，腺嘌呤类核苷酸和嘧啶类核苷酸)选择性活化的G-蛋白偶联受体(GPCRs)。存在两种P2Y受体簇：Gq偶联的P2Y1样受体，包括P2Y1,2,4,6,11亚型；以及Gi偶联的P2Y12样受体，包括P2Y12,13,14亚型。在这4种P2Y受体，即P2Y2,4,6,14亚型(它们可以被嘧啶类核苷酸活化)中，P2Y2亚型和P2Y4亚型被尿苷三磷酸(UTP)活化，P2Y6被尿苷二磷酸(UDP)活化，且P2Y14被UDP或UDP-葡萄糖活化。P2Y6受体牵涉大量障碍，其包括，例如，神经变性、骨质疏松症、骨骼肌中的局部缺血效应和糖尿病。据报道P2Y6受体激动剂抵抗星细胞瘤细胞中肿瘤坏死因子α诱导的细胞凋亡，并且诱导局部缺血性后腿骨骼肌模型中的保护作用。还报道P2Y6受体在被其内源性激动剂UDP活化时在小神经胶质细胞中的吞噬作用中起作用。例如，参见Malmsjo等人BMCPharmacol.2003,3,4；Balasubramanian等人Biochem.Pharmacol.2010,79,1317-1332；Kim等人Cell.Mol.Neurobiol.2003,23,401-418；Mamedova等人Pharmacol.Res.2008,58,232-239；Korcok等人J.Biol.Chem.2005,58,232-239；以及Koizumi等人Nature,2007,446,1091-1095。这些报道提示P2Y6受体的配体在探索P2Y6受体相关病症的新治疗中有意义。因此，对P2Y6受体的新配体(例如激动剂)存在需求，它们可用于治疗对该受体有响应的障碍(包括神经变性、创伤性脑损伤和疼痛)的治疗的治疗性制剂中。专利技术概述本专利技术通过提供式I和II的化合物及其药学上可接受的盐满足了上文提到的需求：其中的变量如本申请中所定义。这些化合物典型地是P2Y6受体的选择性配体。在一些实施方案中，本申请中所述的化合物是活化P2Y6受体的P2Y6受体激动剂。式I和II的化合物可以用于治疗本申请中所述的病症。本专利技术还提供了包含上述化合物或其药学上可接受的盐的组合物。本专利技术还包括本申请中公开的化合物在制备用于治疗本申请中所述的一种或多种病症的药物中的应用。在本专利技术的另一方面，提供了使用本申请中所述的化合物治疗有此需要或处于其风险中的受试者的神经变性、疼痛和创伤性脑损伤的方法。在另一方面，本专利技术提供了通过对有此需要的或处于其风险中的受试者给予P2Y6激动剂来减少斑块负荷、改善认知功能、减轻或延迟认知缺损、改善或恢复记忆、增强突触可塑性或改善海马长时程增强效应的方法。还提供了促进β淀粉状蛋白清除的方法。有需要的受试者包括具有阿尔茨海默病的受试者(包括疑似具有阿尔茨海默病的受试者)。有此需要的另外的受试者是具有唐氏(Down)综合征的受试者，且例如，通过改善认知功能、减轻认知缺损、改善或恢复记忆、改善海马长时程增强效应、增强突触可塑性或促进β淀粉状蛋白清除，给予P2Y6激动剂用于治疗唐氏综合征。本申请中公开了典型的P2Y6激动剂。附图简述图1显示活PSAPP小鼠中桶状皮质中用甲氧基X04标记的淀粉状蛋白斑的双光子显微镜检查图像：(A)第1天时的图像；(B)图1A中白色方框中图像部分的放大视图，其中用罗丹明葡聚糖标记血浆；(C)图1A中白色方框中图像部分的放大视图，其中箭头表示稠密的核心斑块；(D)注射UDP后，第4天时相同成像区域的图像；(E)图1D中白色方框中图像部分的放大视图，其中用罗丹明葡聚糖标记血浆；以及(F)图1D中白色方框中图像部分的放大视图，其中箭头表示稠密的核心斑块。图2显示用UDP或人造脑脊髓液(ACSF)处理后，PSAPP小鼠的桶状皮质中斑块数量、斑块负荷和个体斑块横截面大小的定量分析：(A)斑块数量的定量分析；(B)斑块负荷的定量分析；(C)斑块横截面大小的定量分析；(D)通过第4天/第1天斑块负荷的比值显著减小显示，UDP处理减少了斑块负荷；以及(E)通过第4天/第1天斑块负荷的比值显著减小显示，UDP处理减少了斑块数量。图3显示用UDP处理后，PSAPP小鼠的皮质和海马中斑块负荷的死后免疫组织化学分析。淀粉状蛋白β肽特异性抗体β1-40和β1-42用于免疫组织化学分析：(A)在第1天时使用β1-40的免疫组织化学分析；(B)用处理UDP后，在第4天时使用β1-40的免疫组织化学分析；(C)在第1天时使用β1-42的免疫组织化学分析；以及(D)用UDP处理后在第4天时使用β1-42的免疫组织化学分析。图4显示用UDP或ACSF处理后，PSAPP小鼠的皮质和海马中斑块负荷的定量(％)。淀粉状蛋白β肽特异性抗体β1-40和β1-42用于所述定量。(A)使用β1-40染色的皮质中的斑块负荷(％)；(B)使用β1-40染色的海马中的斑块负荷(％)；(C)使用β1-42染色的皮质中的斑块负荷(％)；(D)使用β1-42染色的海马中的斑块负荷(％)；(E)UDP处理降低了用ELISA检测的可溶性Aβ40水平；以及(F)UDP处理降低了用ELISA检测的可溶性Aβ42水平。图5显示腹膜内(i.p.)注射3-苯甲酰甲基-UDP连续2、4和6天后，PSAPP小鼠的皮质和海马中斑块负荷的死后免疫组织化学分析。淀粉状蛋白β肽特异性抗体β1-40用于该分析。(A)未使用3-苯甲酰甲基-UDP处理，使用β1-40的免疫组织化学分析；(B)腹膜内注射3-苯甲酰甲基-UDP连续2天后，使用β1-40的免疫组织化学分析；(C)腹膜内注射3-苯甲酰甲基-UDP连续4天后，使用β1-40的免疫组织化学分析；以及(D)腹膜内注射3-苯甲酰甲基-UDP连续6天后，使用β1-40的免疫组织化学分析。图6显示用3-苯甲酰甲基-UDP或介质对照物处理连续2、4、6天和6天+2周后，PSAPP小鼠的皮质(Cx)和海马(Hp)中斑块负荷(％)的定量。用于脑室内(icv)和腹膜内(ip)给药的化合物的介质对照物分别是ACSF和盐水。淀粉状蛋白β肽特异性抗体β1-40用于该定量。(A)使用β1-40染色的皮质中的斑块负荷(％)；(B)使用β1-40染色的海马中的斑块负荷(％)；(C)每日使用3个剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理1周后海马中的Aβ40斑块负荷(％)；(D)每日使用3个剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理1周后海马中的Aβ42斑块负荷(％)；(E)每日使用3个剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理1周后皮质中的Aβ40斑块负荷(％)；以及(F)每日使用3个剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理1周后皮质中的Aβ42斑块负荷(％)。图7显示用ACSF或UDP处理后恐惧条件化研究中PASPP小鼠的僵直不动行为(僵直不动％)：(A)用本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其盐，其中：A是具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的3元至10元芳族或非芳族环，其中所述芳族或非芳族环独立地并任选地被一个或多个R7取代；X独立地选自‑O‑、‑S‑、‑N(R5)‑和独立地并任选地被一个或多个R4取代的(C1‑C3)‑脂族基团；Y是价键或独立地并任选地被一个或多个R4取代的(C1‑C5)‑脂族基团；Z和W各自独立地选自＝O、＝S、＝N(R5)和＝NOR5；R1选自：‑H、卤素、‑OR5、‑CN、‑CF3、‑OCF3和任选地被一个或多个R7取代的(C1‑C6)‑脂族基团；R2和R3各自独立地选自–OR5、‑SR5、‑NR5R6、‑OC(O)R5、‑OC(O)NR5R6和‑OC(O)OR5；每次出现的R4独立地选自：卤素、‑OR5、‑NO2、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑R5、1,2‑亚甲二氧基、1,2‑亚乙二氧基、‑N(R5)2、‑SR5、‑SOR5、‑SO2R5、‑SO2N(R5)2、‑SO3R5、‑C(O)R5、‑C(O)C(O)R5、‑C(O)CH2C(O)R5、‑C(S)R5、‑C(S)OR5、‑C(O)OR5、‑C(O)C(O)OR5、‑C(O)C(O)N(R5)2、‑OC(O)R5、‑C(O)N(R5)2、‑OC(O)N(R5)2、‑C(S)N(R5)2、‑(CH2)0‑2NHC(O)R5、‑N(R5)N(R5)COR5、‑N(R5)N(R5)C(O)OR5、‑N(R5)N(R5)CON(R5)2、‑N(R5)SO2R5、‑N(R5)SO2N(R5)2、‑N(R5)C(O)OR5、‑N(R5)C(O)R5、‑N(R5)C(S)R5、‑N(R5)C(O)N(R5)2、‑N(R5)C(S)N(R5)2、‑N(COR5)COR5、‑N(OR5)R5、‑C(＝NH)N(R5)2、‑C(O)N(OR5)R5、‑C(＝NOR5)R5、‑OP(O)(OR5)2、‑P(O)(R5)2、‑P(O)(OR5)2或‑P(O)(H)(OR5)；每次出现的R5独立地选自：H‑、(C1‑C12)‑脂族基团‑、(C3‑C10)‑环烷基‑或–环烯基‑、[(C3‑C10)‑环烷基或–环烯基]‑(C1‑C12)‑脂族基团‑、(C6‑C10)‑芳基‑、(C6‑C10)‑芳基‑(C1‑C12)脂族基团‑、(C3‑C10)‑杂环基‑、(C6‑C10)‑杂环基‑(C1‑C12)脂族基团‑、(C5‑C10)‑杂芳基‑和(C5‑C10)‑杂芳基‑(C1‑C12)‑脂族基团‑；其中结合至同一原子的两个R5基团任选地形成具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的3元至10元芳族或非芳族环，其中所述环任选地与(C6‑C10)芳基、(C5‑C10)杂芳基、(C3‑C10)环烷基或(C3‑C10)杂环基稠合；且其中R5基团各自独立地并任选地被一个或多个R7取代；R6选自：‑R5、‑C(O)R5、‑C(O)OR5、‑C(O)N(R5)2和–S(O)2R5；每次出现的R7独立地选自：卤素、‑OR8、‑NO2、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑R8、氧代、硫代、1,2‑亚甲二氧基、1,2‑亚乙二氧基、‑N(R8)2、‑SR8、‑SOR8、‑SO2R8、‑SO2N(R8)2、‑SO3R8、‑C(O)R8、‑C(O)C(O)R8、‑C(O)CH2C(O)R8、‑C(S)R8、‑C(S)OR8、‑C(O)OR8、‑C(O)C(O)OR8、‑C(O)C(O)N(R8)2、‑OC(O)R8、‑C(O)N(R8)2、‑OC(O)N(R8)2、‑C(S)N(R8)2、‑(CH2)0‑2NHC(O)R8、‑N(R8)N(R8)COR8、‑N(R8)N(R8)C(O)OR8、‑N(R8)N(R8)CON(R8)2、‑N(R8)SO2R8、‑N(R8)SO2N(R8)2、‑N(R8)C(O)OR8、‑N(R8)C(O)R8、‑N(R8)C(S)R8、‑N(R8)C(O)N(R8)2、‑N(R8)C(S)N(R8)2、‑N(COR8)COR8、‑N(OR8)R8、‑C(＝NH)N(R8)2、‑C(O)N(OR8)R8、‑C(＝NOR8)R8、‑OP(O)(OR8)2、‑P(O)(R8)2、‑P(O)(OR8)2或‑P(O)(H)(OR8)；每次出现的R8独立地选自：H‑和(C1‑C6)‑脂族基团‑。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·海登，李劲波，董静慧，斯蒂芬·莫斯，拉奎尔·雷维拉桑切斯，
申请(专利权)人：塔夫斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US