本发明专利技术提供了一种制备光学纯的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（兰索拉唑，Lansoprazole）的方法。所要求保护的方法为：在由（R,R）或（S,S）-N,N’-酒石酸二苄基酰胺配体、烷氧钛和水在一定温度下形成的络合物催化剂存在下，在加入或不加入有机碱或无机碱添加剂的条件下，应用氧化剂直接将前手性硫醚2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑不对称氧化成相应的富含单一对映体的兰索拉唑，然后依次经醇-水和酮-水重结晶，得到光学纯的兰索拉唑。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有抗消化性溃疡活性的光学纯兰索拉唑的制备方法。
技术介绍
兰索拉唑消旋体具有优良的抗溃疡活性，而光学活性兰索拉唑的毒副作用远小于消旋体，其中以右旋兰索拉唑（式IV）疗效更佳，因此，右旋兰索拉唑的应用研究具有重要的意义。WO9602535公开了在手性钛络合物和碱的作用下，将兰索硫化物氧化得到中等对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。CN1426406A公开了一种高对映选择性地制备兰索拉唑的方法，该方法将光学纯酒石酸二乙酯、兰索硫化物、水和甲苯混合升温至50～55℃，搅拌30分钟后，在惰性气体保护下加入四异丙基氧钛，保温1h后，在降温和惰性气体条件下，加入N,N-二异丙基乙胺，然后在-10～0℃下加入氧化剂，混合物在-10～10℃下反应，获得对映选择性高达96.5%，砜含量为1.46%，兰索硫化物为0.74%的右旋兰索拉唑粗品，该粗品经过一系列处理后可以获得光学活性产品。这种方法的缺点在于催化体系不稳定，反应液颜色变深；并且反应需在低温下进行。CN1995037A公开了在手性酒石酸衍生物和烷氧基钒化合物存在下，将兰索硫化物氧化得到高对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。CN101012141A公开了在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下，将兰索硫化物氧化得到高对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。CN101323609A公开了在有机溶剂中用手性樟脑磺酰过氧化物氧化兰索硫化物，得到中等对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。文献Eur.J.Org.Chem.也描述了在低温下用四异丙基氧钛与手性二醇形成的络合物氧化兰索硫化物，得到高对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。WO2009114981A1和CN101538264A描述了使用由手性酒石酸酰胺类化合物与四异丙基氧钛形成的络合物，将兰索硫化物氧化得到中等对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法，这种方法反应的时间也较长。上述方法均有一定的缺陷，急需一种能够获得高对映选择性和适应于工业化生产的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效的对映选择性的氧化方法，以制备富含单一对映体的兰索拉唑或光学纯的兰索拉唑。本专利技术的目的是提供一种简便、低廉的对映选择性氧化方法，该方法以易得并且稳定的（S,S）或（R,R）-N,N’-酒石酸二苄基酰胺为配体与四异丙基氧钛和水在一定比例和一定温度下形成催化剂，在不加或者加入一定添加剂的条件下，使用便宜的氧化剂，于温和的反应条件下直接氧化式II的硫醚前体，得到光学纯的兰索拉唑。具体而言，本专利技术的是采用以下方法实现的：一种用于制备以单一对映体形式或富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化： 。上述的方法中所述钛化合物为四烷氧基钛化合物，所述的氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物。用于对映选择性制备以单一对映体形式或者富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺配体、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，加入有机碱或无机碱时，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化： 。上述的方法中所述钛化合物为四烷氧基钛化合物，所述的氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物。上述的方法中所述四烷氧钛化合物为四异丙氧钛化合物。上述的方法中所述反应溶剂为甲苯。上述的方法中所述四烷氧钛化合物与前手性硫醚（II）的摩尔比为0.1-1 : 1。上述的方法中所述手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺配体与四烷氧钛化合物的摩尔比为1 : 1-2.5。上述的方法中所述的水与四烷氧钛化合物的摩尔比为0.1-1 : 1。上述的方法中所述手性钛络合物的形成温度是60℃到100℃，优选为80℃到100℃。上述的方法中所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺和N-甲基哌啶中的一种或多种；所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。上述的方法中所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。通过上述方法制得的以富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑进一步经过醇-水混合溶剂或酮-水混合溶剂重结晶，获得光学纯的式I的手性兰索拉唑。上述的重结晶方法中所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种，优选为乙醇。上述的重结晶方法中所述酮为丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮中的一种或多种，优选为丙酮。本专利技术提供了一种简便、低廉的、对映选择性的氧化方法，该方法以易得并且稳定的（S,S）或（R,R）-N,N’-酒石酸二酰胺为配体与钛(Ⅳ)和水在一定比例和一定温度下形成催化剂，在不加或者加入一定添加剂的条件下，使用便宜的氧化剂，于温和的反应条件下直接氧化式II的硫醚前体，得到光学纯的兰索拉唑。本专利技术所述的通过对映选择性催化氧化硫醚前体的方法制得的化合物富含单一对映体R-或S-兰索拉唑，经重结晶后可获得光学纯的R-或S-兰索拉唑。本专利技术所述的制备富含单一对映体或者光学纯的R-或S-兰索拉唑的方法，其特征是以易得的手性（S,S）或（R,R）-N,N’-酒石酸二酰胺配体与钛(Ⅳ)和水在一定比例和一定温度下形成的络合物为催化剂，在不加或加入一定添加剂的条件下，使用便宜的氧化剂，于温和的反应条件下直接氧化式II的硫醚前体，得到富含单一对映体的兰索拉唑。反应式如下： 该方法包括以下步骤：在反应溶剂中，加入手性N,N’-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水，在存在或不存在添加剂条件下，硫醚前体和氧化剂在-20~40℃反应1-48小时，即能得到富含单一对映体的R-或S-兰索拉唑。本专利技术所述的制备方法的产物对映选择性高达98%ee以上。所述的手性N,N’-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂、水、硫醚前体与氧化剂的摩尔比为：0.2-2.5 : 0.1-1 : 0.1-1 : 1 : 1-3。本专利技术所述的钛络合物催化剂是由手性N,N'-酒石酸二酰胺配体与金属钛试剂和水反应制备得到的。本专利技术所述的手性N,N'-酒石酸二酰胺配体是结构如式III所示的（R,R）或者（S,S）-酒石酸二苄基酰胺。所述手性二酰胺配体（III）与硫醚的摩尔比率可以为0.2-2.5 : 1，优选为0.2-0.6 : 1。本专利技术所述的金属钛试剂为链烷氧钛化合物，优选为四烷氧基钛化合物，更优选为四异丙醇钛化合物。所述金属钛试剂与硫醚的摩尔比率可以为0.1-1 : 1，优选为0.1-0.3 : 1。本专利技术所述的对映选择性氧化反应在水的存在下进行。水与硫醚的摩尔比率可以为0.1-1 : 1，优选为0.1-0.3 : 1。本专利技术所述的钛络合物催化剂是由手性二酰胺配本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备以单一对映体形式或富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，其特征在于，在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’‑酒石酸二苄基酰胺、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化：。
【技术特征摘要】
1.一种用于制备以单一对映体形式或富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，
其特征在于，在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述钛化合物为四烷氧基钛化合物，所述的氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物。
3.一种用于对映选择性制备以单一对映体形式或者富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，
其特征在于，在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺配体、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，加入有机碱或无机碱时，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化，
。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述钛化合物为四烷氧基钛化合物，所述的氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于所述四烷氧钛化合物为四异丙氧钛化合物。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于所述反应溶剂为甲苯。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于所述四烷氧钛化合物与前手性硫醚（II）的摩尔比为0...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓金根，车国勇，黄晴菲，朱槿，唐磊，万华，王启卫，袁辛娅，汪东海，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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