用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于由式(IV)的化合物制备在活性药物化合物的制备中可作为中间体使用的式(I)的化合物的方法，其中R1和R2如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸的方法本专利技术涉及一种用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸化合物的方法，该化合物可用作活性药物化合物的制备中的中间体。本专利技术提供一种用于制备式(I)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物之后使式(IV)的化合物反应为式(I)的化合物或其盐，其中R1、R2和R3如本文所述。与本领域中已知的标准方法比较，本专利技术具有以下数个有关的益处：(1)对于式(I)的化合物的制备的整体产率显著提高。(2)式(II)的化合物与式(III)的化合物生成式(IV)的化合物的偶联反应的选择性显著地提高。与其他加成模式和其他碱比较，增加的选择性主要归因于显著降低量的式(X)的醚副产物(最高1％)的形成，所述其他加成模式和其他碱产生典型多于5％的式(X)的醚副产物。(3)式(IV)的化合物迄今为止需要的色谱纯化不在需要，并且因此允许以工业规模制备式(I)的化合物。(4)与之前描述其中将式(II)的化合物偶联至相应的2-氯吡啶烟酸酯之后皂化的制备式(I)的化合物的方法比较，本专利技术的方法的特征在于显著增加的选择性。(5)本专利技术允许一种叠缩方法，其用于使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，并且在不将其分离的情况下，进一步使式(IV)的化合物以高产率(80-85％)并且在＞99％(重量/重量)的纯度的情况下反应为式(I)的化合物。归因于减少的后处理步骤的数目和后处理时间，增加的整体产率，从而提高的生产量和成本效率，增加的操作者安全性，以及减少的溶剂操作和从而提高的环境友好性，叠缩方法对于工业方法是特别有益的。(6)本专利技术还允许式(IV)的化合物的温和酶水解以通过常规萃取提供式(I)的化合物。除非另外提及，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属的领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本专利技术的实施或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等价的方法和材料，但是下面描述合适的方法和材料。本文提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以它们的全部内容结合在此。除非另外指出，本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。除非另外提及，在本文的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价是指氢的存在。无论所讨论的术语单独还是组合出现，都适用本文描述的定义。所考虑到的是本文描述的定义可以附加以形成化学上相关的组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合的最后一个成员是连接至分子的余下部分的自由基。组合的其他成员以关于文字顺序相反的顺序连接至连接自由基，例如组合芳基烷基是指被芳基取代的烷基自由基。术语“部分”是指通过一个或多个化学键连接至另一个原子或分子从而形成分子的一部分的原子或化学连接的原子的基团。例如，式(I)的变量R1和R2是指通过共价键连接至式(I)的核心结构的部分。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数目的取代的范围，即一个氢被取代基的替换至所有氢被取代基的替换。术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不是必须地出现，并且该描述包括其中该事件或情况出现的情况和其中它不出现的情况。术语“取代基”是指替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。术语“取代的”是指指定的基团带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基，并且提供各种可能的取代基的情况下，取代基独立地选择并且不需要是相同的。术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自可能的取代基的组中的取代基取代的。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代，即一个氢被取代基的替换至所有氢被取代基的替换。术语“药用酯”是指本专利技术的化合物的衍生物，其中羧基已经转化为酯，其中羧基意指-C(O)O-。甲基-、乙基-、甲氧基甲基-、甲硫基甲基-和新戊酰基氧基甲基酯是这些合适的酯的实例。术语“药用酯”还包括本专利技术的化合物的衍生物，其中羟基已经转化为与无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的相应的酯，并且其对生物机体是非毒性的。术语“药用盐”是指不是在生物学上或以其他方式不适宜的盐。药用盐包括酸和碱加成盐两者。术语“药用酸加成盐”是指与以下各项形成的那些药用盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，以及有机酸，所述有机酸选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。术语“药用碱加成盐”是指用有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。得自药用有机无毒碱的盐包括下列各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文可交换地使用并且是指氟、氯、溴或碘，特别地氟和氯，最特别地氟。术语“烷基”是指1至12个碳原子的单价直链的或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中，1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特别实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基，最特别地甲基。术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。术语“卤代烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经由相同的或不同的卤素原子，特别地氟原子替换。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指烷基，其中烷基的所有氢原子已经由相同的或不同的卤素原子替换。卤代烷基的特别实例是三氟乙基。术语“羟基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经由羟基替换。羟基烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟基丙基。羟基烷基的特别实例是羟基丙基。术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的单价饱和的单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指具有一个或多个共有碳原子的两个饱和碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(I)的化合物或其盐的方法其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的苯基，并且R2是氢、烷基或卤代烷基；所述方法包括使式(IV)的化合物反应成为式(I)的化合物或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.20 EP 11185992.21.一种用于制备式(I)的化合物或其盐的方法其中R1是4-氟-苯基，并且R2是甲基；所述方法包括使式(IV)的化合物反应成为式(I)的化合物或其盐，所述方法包括以下反应步骤：a)将式(IV)的化合物在溶剂中，在碱的存在下水解；之后b)将杂质通过过滤移除；之后c)加入在溶剂中的酸；之后d)将从而获得的式(I)的化合物的结晶过滤、用醇/水混合物洗涤并干燥，其中步骤a)中相对于式(IV)的化合物，采用7至10当量的碱，其中步骤a)在50℃与60℃之间的温度发生。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(IV)的化合物通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应制备，其中R3是选自卤素、-OS(O)2-烷基或-OS(O)2-芳基中的离去基团。3.根据权利要求2所述的方法，其中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物包括以下反应步骤：e)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后f)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并反应；之后g)通过加入在溶剂中的酸中和；之后h)将式(IV)的化合物通过溶剂交换成醇/水而分离，并且随后过滤并干燥。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物在通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，之后将式(IV)的化合物在不将其分离的情况下直接转化为式(I)的化合物的叠缩方法中制备。5.根据权利要求4所述的叠缩方法，所述方法包括以下反应步骤：r)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后s)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并且反应；之后t)将反应猝灭；之后u)溶剂交换成醇/水；之后v)在溶剂中用碱处理；之后w)将水性反应混合物用溶剂洗涤以移除杂质；之后x)将水相用酸酸化；之后y)将式(I)的化合物用溶剂萃取；之后z)从溶剂中结晶以得到式(I)的化合物。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；或其盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐，其中R8和R9独立地选自以下各项的组：氢、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-7烷基、杂环烷基或杂环烷基C1-7烷基；或者R8和R9与它们连接的氮一起形成杂环烷基，其中杂环烷基任选地被氧基取代；其中“杂环烷基”是4至7个环原子的单价饱和单...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔·多特，史蒂文·保罗·汉隆，斯特凡·希尔德布兰德，汉斯·艾丁，安德鲁·托马斯，皮尔斯·沃尔德迈尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH