尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种通式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物；本发明专利技术还涉及所述尿嘧啶衍生物的制备方法以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的用途。式I

【技术实现步骤摘要】
尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一类（3-氨基）哌啶-1-基取代的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物；本专利技术还涉及所述衍生物及其中间体的制备方法；所述尿嘧啶衍生物对二肽基肽酶-Ⅳ（Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-lV）活性具有很好的抑制作用，能够作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-Ⅳ相关的疾病的药物。
技术介绍
二肽基肽酶-IV（Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-lV）是一种存在于多种人体组织和器官的跨膜丝氨酸蛋白水解酶。人类DPP-IV的单链由766个氨基酸组成，分为5个结构区域，这些区域的长度稍有差异。可溶性DPP-IV是一种大约为210-290K的同型二聚体，也能聚合高达900K的复合物。DPP-IV通过氨基酸的一个高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域α/δ与水解酶同源；DPP-IV可以迅速且特异性的裂解肽链N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其作用底物包括在Ⅱ型糖尿病免疫应答信号转导过程中起重要作用的两种肠促胰岛素：胰高血糖样肽（GLP-1）片段和肠抑胃肽（GIP）。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而调节血糖浓度，而DPP-lV能将其水解，产生相应的N-端切断形式GLP-19-36和GIP3-42，该产物均丧失了胰岛素诱导活性[ExpertOpin.Investing.Drugs,2004,13(9):1091-1102]。因此，通过抑制DDP-IV活性，能够抑制包括GLP-1在内的多种活性肽的降解，从而延长作用时间，并减少肝脏葡萄糖的合成，控制血糖水平。DPP-IV抑制剂可以用于治疗、预防或缓解糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等与DPP-IV相关的疾病。用DPP-IV抑制剂抑制DPP-IV的活性，能够阻止被降解物质的迅速降解并且稳定了其内源性的生物活性，从而能够发挥响应的治疗作用。DPP-IV抑制剂还被认为在各种细胞因子（刺激造血细胞）、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。如DDP-IV能够降解趋化因子CXCL12/SDF-1a（基质细胞衍生因子a）,SDF由骨髓基质细胞释放，能与表达造血干/祖细胞的受体CXCR4特异性结合，CXCL12被认为与造血干细胞的归巢有关[LudwigA,J.LeukocBiol,2002,72(1):183-191.]，因此，DDP-IV抑制剂在稳定造血内环境，造血干细胞从骨髓中的动员以及造血重建的过程中可能扮演决定性的角色，有望用于与缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治疗中。目前，DPP-lV抑制剂已成为治疗药物研究的一个新方向，已经有多个DPP-IV抑制剂成功上市，如Merck公司的Sitagliptin（WO03004498）、Novartis公司的Vildagliptin（WO09819998）、Bristol-MyersSquibb公司的Saxagliptin（WO00168603）、Takeda公司的Alogliptin（WO2005095381）、BoehringerIngelheim公司的Linagliptin（WO2004018468）。虽然上述这些药物已取得了良好的临床效果，但仍有必要开发出更多活性较高、毒性较低的新的化合物，为DPP-IV相关疾病的治疗提供更广的药物选择空间。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抑制DPP-lV活性并且可用于DPP-IV相关疾病的治疗或缓解性药物的化合物。本专利技术的第一方面提供一类式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物：式I其中：R1选自取代的或未取代的直链或者支链的C1-6烷基、取代的或未取代的直链或者支链的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6直链或支链炔基；R2选自芳基或杂芳基取代的C1-3烷基、芳基或杂芳基取代的C2-3烯基、芳基或杂芳基取代的C2-3炔基；其中芳基或杂芳基可以为单环或多环或者稠环，任选地可以被R3单、双或三取代；R3各自独立的选自卤素原子、直链或支链被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基、或者R3一起与其相邻的碳原子形成稠合环。在本专利技术的一个优选的实施方案中，上述式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物：其中，R1选自取代的或未取代的直链或者支链的C1-4烷基、取代的或未取代的直链或者支链的C2-5烯基、取代的或未取代的C2-4直链或支链炔基；在某些优选的具体实施例中，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基；优选地，R1选自甲基、乙基、2-丁炔-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基，3-丁炔-1-基；更优选地，R1选自2-丁炔-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基；更优选地，R1选自：2-丁炔-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、甲基。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，上述式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物：其中，R2选自苄基、苯基羰基甲基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、4,5-二氢环戊[de]喹唑啉基甲基;优选地，R2选自：2-氰基苄基、2-氰基-5-氟代-苄基、(吡啶-2-基)甲基、（3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(嘧啶-2-基)甲基、(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基、（1-氰基-萘-2-基）甲基、(喹啉-2-基)甲基、(异喹啉-3-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-2-基)甲基、(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基；进一步优选地，R2选自：2-氰基苄基、2-氰基-5-氟代-苄基、(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基；更优选地，R2选自：(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基。根据本专利技术第一方面所述的式I所示的衍生物，其选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物：式I其中：R1选自取代的或未取代的直链或者支链的C1‑6烷基、取代的或未取代的直链或者支链的C2‑6烯基、取代的或未取代的C2‑6直链或支链炔基；R2选自芳基或杂芳基取代的C1‑3烷基、芳基或杂芳基取代的C2‑3烯基、芳基或杂芳基取代的C2‑3炔基；其中芳基或杂芳基可以为单环或多环或者稠环，任选地可以被R3单、双或三取代；R3各自独立的选自卤素原子、直链或支链被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1‑6烷基、直链或支链被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1‑6烷氧基、氰基或羟基、或者R3一起与其相邻的碳原子形成稠合环。

【技术特征摘要】
1.式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐：其中：R1选自直链或者支链的C2-6烯基、C2-6直链或支链炔基；R2选自：(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基。2.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自直链或者支链的C2-5烯基、C2-4直链或支链炔基。3.根据权利要求1或2所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基。4.根据权利要求1或2所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基。5.根据权利要求1或2所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：1-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基。6.尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐，其选自：6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)；6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物17)；6-(3-(R)-氨基哌啶-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈栋，范传文，何绪军，程哲，李成龙，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37