聚乳酸中空微球的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种聚乳酸中空微球的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在有机溶剂中，得到产生相分离的混合液;(2)将上述的混合液降温至-10～40℃，加入聚乳酸沉淀剂，形成聚乳酸中空微球；其中，所述聚乳酸为聚D,L-乳酸，以D乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100%，其中6%≤D-乳酸重复单元质量含量≤94%。该聚乳酸中空微球的制备方法简单，可以应用于化妆品，药物缓释等领域。

【技术实现步骤摘要】
聚乳酸中空微球的制备方法
本专利技术涉及一种聚乳酸微球，具体涉及一种聚乳酸中空微球的制备方法。
技术介绍
聚乳酸是一种优良的环境友好降解性的高分子材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，因此在化妆品行业、组织工程材料和药物传递与释放的载体方面都有重要的应用价值。作为聚乳酸微粒的研制技术，当前主要集中在以聚合物为基材的自顶向下工序(top-downprocess)。这主要是由于聚乳酸的聚合条件比较苛刻，需要真空、无水，通常不能采用构建工序(building-upprocess)，例如像乳化聚合一样边聚合边成粒的方法来制备聚乳酸微粒。作为top-downprocess法制备聚乳酸微粒，已公知的技术主要为乳化-固化法，其实施手段为将聚乳酸溶解在有机溶剂中，搅拌下借助表面活性剂将其稳定分散在水溶液中，形成乳液，随着溶剂的挥发，聚乳酸液滴逐渐固化成形。专利文献1~4均公开了这种技术。需要注意的是，由于溶剂挥发过程中聚乳酸液滴会发生收缩，因此通常乳化-固化法制备的微粒为实心微粒，表面光滑无孔(专利文献3，专利文献4)。而随着聚乳酸微粒用途的不断开发，例如从目前的药物包封到化妆品基材再到催化吸附，聚乳酸多孔材料和聚乳酸中空材料正成为研究的热点。当前，聚乳酸多孔微粒的制备方法已有报道，主要有致孔剂法，复乳法(Win/O/Wout)及溶剂致相分离法，专利文献5中公知了一种利用大孔间隔子材料例如氯化钠作为致孔剂来制备多孔聚乳酸微粒的技术，专利文献6利用溶液致相分离法和乳化-固化法相结合的手段制备了数百微米的多孔聚乳酸微粒。这两种方法都是制备聚乳酸多孔微球，孔隙率相对较低，负载能力不高；并且由于多孔微球内外孔隙是相贯通的，负载材料很容易从孔隙中流出来，无法达到精准的缓释效果。目前尚未有报道制备聚乳酸中空材料，即内部由少数体积较大的空穴构成的中空微球。现有的技术文献：专利文献1：中国专利，公开号101305985；专利文献2：中国专利，公开号101292961；专利文献3：中国专利，公开号101392064；专利文献4：中国专利，公开号102211008A；专利文献5：中国专利，公开号102143996A；专利文献6：中国专利，公开号1586704。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种聚乳酸中空微球的制备方法，可以最大程度提高聚乳酸微球对添加剂或药物的加载能力。本专利技术提供一种外壁为聚乳酸，内部含有1-10个空穴，且每个空穴的直径大于整个微球直径的1/5的聚乳酸中空微球的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在有机溶剂中，得到产生相分离的混合液;(2)将上述的混合液降温至-10～40℃，加入聚乳酸沉淀剂，形成聚乳酸中空微球；其中，所述聚乳酸为聚D,L-乳酸，以D乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100%，其中6%≤D-乳酸重复单元质量含量≤94%。如果D-乳酸重复单元质量含量低于6%，则空间结构越规整，外消旋作用越弱，在相同条件下做出来的聚乳酸微球为多孔微球，聚乳酸微球的内部和外部由很多个小孔相互连接贯通。同理，如果D-乳酸重复单元质量含量大于94%，则空间结构越规整，外消旋作用越弱，也是制备出聚乳酸多孔微球。聚乳酸中D-乳酸的含量可以通过以下两种方法得到，但不仅仅局限于这两种方法。方法一：将聚乳酸配成浓度为0.5g/的氯仿溶液，通过旋光仪测试样品的旋光度，测试温度为25℃。由于纯光学活性的聚L-乳酸（PLLA）的旋光度为-156°，用样品的旋光度与100%纯光学活性的PLLA的旋光度的比值，可以得到聚乳酸样品中D-乳酸的含量。方法二，由于聚乳酸很容易降解，可以先将聚乳酸大分子链在高温高湿条件下，或者在酸性或碱性条件下将其快速降解得到乳酸单体或者丙交酯，然后将其溶解在有机溶解中，再通过手性高效液相色谱（HPLC）将D-乳酸和L-乳酸分开，通过分峰面积计算D-乳酸的含量。本专利技术中，对于相分离的判断如下：将乳酸和水溶性聚合物溶解在有机溶剂中时，用肉眼观察溶液是否浑浊的，如果浑浊则认为是相分离；如果用肉眼无法判断，则可以取一滴样品，滴在载玻片上，然后用盖玻片上盖主，放在光学显微镜下观察，观察到稳定的圆形液滴，则说明发生了相分离，一般所观察到的液滴尺寸在1～100微米范围内。本专利技术中，聚乳酸、水溶性聚合物和有机溶剂的总质量为100份，其中：聚乳酸1～20质量份，水溶性聚合物1～20质量份，有机溶剂60～98质量份。本专利技术对于聚乳酸与水溶性聚合物的溶解温度没有特别限定，不高于溶剂的沸点温度即可。当聚乳酸溶解后，将混合液降至低温，温度范围为-10～40℃。温度低于-10℃时，聚合物的链段运动受阻，且沉淀剂的扩散能力也不好，产物粒径分布宽；温度高于40℃时，所产生的聚乳酸微球为实心微球，并非本专利技术的中空微球。在溶解过程中伴有一定的剪切力，可以是高剪切速率，也可以是低剪切速度，剪切速率的大小影响最后聚合物微球的大小。在高剪切作用下，分散在溶液中的聚乳酸液滴越小，最后沉淀出来的聚乳酸微球也越小；而在低剪切作用下，聚乳酸液滴越大，最后沉淀出来的聚乳酸微球也越大。本专利技术中，当温度达到设定温度后，滴加聚乳酸沉淀剂，并且该沉淀剂优选为能与水很好的互溶。所述的聚乳酸沉淀溶剂优选为醇类溶剂或水的一种或几种；其中醇类溶剂选自于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇或仲丁醇的一种或几种。本专利技术对于加入聚乳酸沉淀剂的方式没有特别限定，可以选自于连续滴加法、分批添加法或一次性添加法中的任意一种或几种。为了在添加聚乳酸沉淀剂时，不出现由于溶解液凝聚、融合或合并而使粒径分布变宽或生成大于1000μm的块状物的情况，优选连续滴加法、或分批滴加法中的任一种方法。最优选使用连续滴加法。本专利技术中水溶性聚合物优选为聚乙烯醇、聚（乙烯醇-乙烯）共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉改性物、聚乙烯基吡咯烷酮或聚丙烯酰胺中的一种或几种。加入上述水溶性聚合物，能够使聚乳酸从溶剂中相分离出来，形成稳定的聚乳酸液滴，这是本专利技术方法中非常重要的一个环节。同时，由于聚乳酸沉淀剂选自水或醇的一种或几种，上述水溶性聚合物能与聚乳酸沉淀剂互溶，最终能被聚乳酸沉淀剂带走，使得最终的聚乳酸微球不含残留的其他物质。有机溶剂优选为四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二乙二醇二甲醚、环丁砜、甲基吡啶或1,4-二氧己烷中的一种或几种。上述有机溶剂能在低温或高温下溶解聚乳酸，且能与聚乳酸沉淀剂互溶，最终能被聚乳酸沉淀剂洗涤，去除聚乳酸微球中残余的有机溶剂。利用该方法可以得到聚乳酸中空微球，其外壁为聚乳酸，内部含有1～10个的空穴，且内部空穴的直径大于整个微球直径的1/5。通过本专利技术制备的聚乳酸微球平均粒径为1～100微米，粒度分布为1～2，吸油率为100ml/100g～800ml/100g。本专利技术的制备方法的优点在于：借助于诱导剂，用简单的溶解析出过程就可以制备出具有均匀粒径分布的聚乳酸中空微粒，操作过程简单，条件温和，对设备要求低。本专利技术的另一个优点是不需要添加任何成孔剂，可以降低成本，并且消除了成孔剂残留的问题。本专利技术的聚乳酸中空微球，可以广泛应用在化妆品、生物支架、药物缓释等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外壁为聚乳酸，内部含有1?10个空穴，且每个空穴的直径大于整个微球直径的1/5的聚乳酸中空微球的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在有机溶剂中，得到产生相分离的混合液;(2)将上述的混合液降温至?10～40℃，加入聚乳酸沉淀剂，形成聚乳酸中空微球；其中，所述聚乳酸为聚D,L?乳酸，以D乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100%，其中6%≤D?乳酸重复单元质量含量≤94%。

【技术特征摘要】
1.一种外壁为聚乳酸，内部含有1-10个空穴，且每个空穴的直径大于整个微球直径的1/5的聚乳酸中空微球的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：(1)将聚乳酸与水溶性聚合物溶解在二甲基亚砜中，得到产生相分离的混合液；(2)将上述的混合液降温至-10～40℃，加入聚乳酸沉淀剂，形成聚乳酸中空微球；其中，所述聚乳酸为聚D,L-乳酸，以D-乳酸重复单元和L乳酸重复单元质量总计100％，其中6％≤D-乳酸重复单元质量含量≤94％。2.根据权利要求1所述的制备聚乳酸中空微球的方法，其特征在于：聚乳酸、水溶性聚合物和有机溶剂的总质量为100份，其中：聚乳酸1～20质量份，水溶性聚合物1～20质量份，有机溶剂6...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳芬，张艳红，彭凯，河野俊司，
申请(专利权)人：东丽先端材料研究开发中国有限公司，
类型：发明
国别省市：