取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮制造技术

本发明专利技术涉及特别用于治疗目的的取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、药物组合物、以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及特别用于治疗目的的取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺癸-3-烯-2-酮、药物组合物、以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。【专利说明】取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺癸-3-稀-2-酉同本专利技术涉及特别用于治疗目的的取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺癸-3-烯-2-酮、包含本专利技术的化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。乙酰辅酶八羧化酶(八(:0在细胞脂肪酸内稳态中发挥关键作用。八X是含生物素的酶，其以八I？依赖性方式催化乙酰辅酶八到丙二酰辅酶八的羧化作用(灯叫1997；！！^00(1, 2005； 10118，2005)。以两个半反应(即，生物素羧化酶(80反应和羧基转移酶(61)反应)方式进行的这种反应是脂肪酸生物合成的第一引导步骤并且是该途径的决速步。已知两种人八X亚型(即八XI和八(^2)是由两种不同的基因编码的八冊-此册1以等人，1995，了册6八冗1在脂肪生成组织(肝脏、脂肪组织)中表达，在胞浆中定位并且填充丙二酰辅酶八库，其对于通过…切的长链脂肪酸的从头合成以及后续链延伸而言用作02单位供体。八冗2主要在氧化组织(肝脏、心脏、骨骼肌)中表达(018110111等人，1990 ； 1(1111，1997)，与线粒体相关并且调节第二丙二酰辅酶八库。这通过抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶I调节脂肪酸氧化，所述酶促进长链脂肪酸进入线粒体以用于3氧化(11181^11111 12等人，1997,11(111161- 了等人，1996)0这两种酶均表现出非常高的序列同源性并且以相似方式被转录、翻译和翻译后机制的组合调节。在人和动物二者中，由许多饮食、激素和其它生理机制(例如柠檬酸盐的向前别构激活、长链脂肪酸的反馈抑制、通过修饰的基因表达的酶产生的可逆磷酸化和/或失活或调节)来高度控制八X活性。^001 敲除小鼠是胚胎致死的等人，2006,等人，2005)。八(^2敲除小鼠表现出在骨骼肌和心肌中丙二酰辅酶八浓度降低、在肌肉中脂肪酸氧化增加、肝脂肪水平降低、总体脂量降低、骨骼肌中水平增加(作为更高能量消耗的指示)、体重降低、游离脂肪酸血浆浓度降低、血浆葡萄糖水平降低、组织糖原量降低，并且使它们免受饮食诱导的糖尿病和肥胖(仙职等人，2001，2003； 01！等人，2005)。除了参与脂肪生成组织中的脂肪酸合成以及氧化组织中的脂肪酸氧化外，在许多肿瘤细胞中观察到八⑶的上调和增加的脂肪生成等人，2004，06611161*8等人，2000，3界 11111611 等人，2002，尺0881 等人，2003，111狀已11111 等人，1997，叫 1 等人，2005)。该表型以非常高的可能性促进肿瘤的产生和发展，然而所涉及的调节机制仍需要得到阐明。2？0454782和…5759837保护了脂肪酸合成抑制剂用于抑制肿瘤细胞生长的用途。未公开环状酮-烯醇。已经发现了许多能够抑制植物和/或昆虫的物质。？01专利申请^01/^99/01787 (还公开为冊99/48869，其对应于欧洲专利^106625881)涉及新的芳基苯基取代的环酮-烯醇、多种它们的制备方法以及它们作为杀虫剂和除草剂的用途。已经描述了 3-酰基吡咯烷-2，4-二酮具有药物性质等人，0116111.01111.151120 (1967))。此外，已由尺.8011111161-61-和只.合成了苯基吡咯烷-2, 4- 二酮仏166188八皿.0116111.1985, 1095)。未描述这些化合物的生物活性。2？-八-0262399和⑶-八-2266888公开了类似结构(3-芳基吡咯烷-2，4~ 二酮)的化合物，然而已知其没有除草、杀虫或杀螨活性。已知未取代的二环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物出?-八-355599，2？-八-415211和^-^-12-053670)和取代的单环3-芳基吡咯烷-2, 4-二酮衍生物出?-八-377893和2？-八-442077)具有除草、杀虫或杀螨活性。此外已知的是多环3-芳基吡咯烷-2，4- 二酮衍生物(￡9-^-442073)和1！！-芳基吡咯烷二酮衍生物出？-4-456063、2？-4-521334、2？-4-596298、2？-4-61388413885、冊95/01971、1095/26954、1095/20572、2？-八-0668267、1096/25395、1096/35664、冊97/01535、冊97/02243、冊97/36868、冊97/43275、冊98/05638、冊98/06721、冊98/25928、冊99/24437、冊99/43649、冊99/48869、冊99/55673、冊01/17972、冊01/23354、冊01/74770、冊03/013249、冊03/062244、冊2004/007448、冊2004/024688、1004/065366、冊04/080962、1004/111042、1005/044791、1005/044796、1005/048710、1005/049569、1005/066125、1005/092897、1006/000355、1006/029799、1006/056281、1006/056282、1006/089633、冊07/048545、0^102005059892、冊07/073856、冊07/096058、冊07/121868、冊07/140881、1008/067873、1008/067910, 1008/067911、1008/138551、1009/015801, 1009/039975、1009/049851、1009/115262、1010/052161、1010/063378、1010/063670、1010/063380、1010/066780、1010/102758、102010/135914、102011/067131、102011/067135,102011/067203 和冊2011/067240)。此外已知的是来自冊99/16748的缩酮取代的芳基吡咯烷-2，4~ 二酮以及来自？-六-14205984 和 11:0 1.等人，81080161106，8101:601111010^7 册己810(:-8廿述1，1230-1238，(2003)的(螺)-缩酮取代的.烷氧基烷氧基取代的芳基吡咯烷二酮。此外，冊06/024411公开了包含酮-烯醇的除草剂组合物。102008/022725公开了用于治疗病毒性病症的4’ -联苯取代的特窗酸“6廿0=1(:￡101(1)衍生物。102005/089118和冊2007/039286以一般性的方式公开了用于治疗的含氮二环结构；然而未具体提及5’ -联苯取代的环状酮-烯醇。可以由在氮杂螺癸-3-烯-2-酮环系统的8位具有甲基而非三氟甲基或甲氧基甲基的化合物来代表结构上最接近的现有技术。那些化合物中的一些形成了现有技术的一部分并且公开于例如冊10/063378。可以由在氮杂螺癸-3-烯-2-酮环系统的8位具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其盐其中R1表示三氟甲基或甲氧基甲基，并且R2表示氢或氟。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宁姝，K·锡德，U·门宁，A·肖尔茨，CS·希尔格，U·伯默，R·菲舍尔，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：无