丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及下式(I)的用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。亦公开含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及下式(I)的用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。亦公开含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。【专利说明】丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉引用本申请主张2011年5月12日提交的美国临时申请序列号61/485，224的权益。本专利技术总体上涉及抗病毒化合物，且更具体而言涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白质的功能的化合物、包含这些化合物的组合物及抑制NS5A蛋白质的功能的方法。HCV为一种主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计1.7亿人-大致为受I型人类免疫缺陷病毒感染的数目的五倍。相当大部分的这些HCV感染个体发展为严重的进行性肝病，包括肝硬化及肝细胞癌。目前采用聚乙二醇化干扰素与利巴韦林(ribavirin)的组合的HCV护理标准在获得持续病毒反应方面成功率并非最佳且导致许多副作用。因此，显而易见且盼望已久，需要开发可解决该尚未满足的医学需求的有效疗法。HCV为一种正链RNA病毒。基于所推定的氨基酸序列的比较及5’非翻译区的广泛类似性，已将HCV分类为黄病毒(Flaviviridae)科中的独立属。所有黄病毒科成员均具有包膜病毒粒子，这些病毒粒子含有经由翻译单个、不间断的开放阅读框而编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。由于所编码的缺乏校正(proof-reading)能力的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，因此在整个HCV基因组中在核苷酸及所编码的氨基酸序列内发现显著的异质性。已表征至少六种主要基因型，且已描述多于50种亚型，其分布在世界范围内。HCV遗传异质性的临床意义已表明，在单一疗`法治疗期间，易发生突变，因此，需要使用其它治疗选项。基因型对发病机制及疗法的可能的调节作用仍难以捉摸。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码具有约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白质的单个开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，该聚合蛋白质在多个位点处被细胞及病毒蛋白酶裂解而产生结构蛋白质及非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A&NS5B)的产生通过两种病毒蛋白酶来实现。认为第一种为金属蛋白酶，其在NS2-NS3连接处裂解；第二种为在NS3的N末端区域内含有的丝氨酸蛋白酶(在本文中亦称为NS3蛋白酶)且其介导NS3下游的所有后续的顺式(在NS3-NS4A裂解位点处)与反式(对于剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点)裂解。NS4A蛋白质似乎通过充当NS3蛋白酶的辅因子以及辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位而发挥多种功能。NS3-NS4A复合物的形成对于导致裂解事件的蛋白质水解效率提高的恰当蛋白酶活性是必需的。NS3蛋白质亦展现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (在本文中亦称为HCV聚合酶)为复制酶复合物中的RNA依赖性RNA聚合酶，其涉及HCV及其它HCV蛋白质(包括NS5A)的复制。需要选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物。具体而言，需要有效抑制NS5A蛋白质的功能的化合物。HCV NS5A蛋白质例如描述于以下参考文献中:S.L.Tan 等人，Virology, 284:1-12 (2001) ；K.-J.Park 等人，J Biol.Chem.,30711-30718 (2003) ；T.L.Tellinghuisen等人，舱iare, 435，374 (2005) ；R.A.Love等人，7； Virol, 83，4395 (2009) ；N.Appel 等人，7； Biol.Chem., 281，9833 (2006)；L.Huang, J.Biol.Chem., 280, 36417 (2005) ；C.Rice 等人，TO 2006093867。 在第一方面，本专利技术提供一种式(I)化合物【权利要求】1.一种式(I)的化合物 2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为 3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自 4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键。5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中A和A’各为 6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和X’各为￡>) 7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中: η为I或2 ; s为1、2或3 ;和Y选自 0、CH2、CHR4 和 C(R4)2158.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中: η为I ; s为1、2或3 ;和Y选自 CH2、CHR4 和 C(R4)2159.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R’各为(NITRd)烷基，其中各(NITRd)烷基的烷基部分经双环烷基、稠合双环杂环基、环烷基取代的杂环基或螺环杂环基取代，其中所述双环烷基和所述双环杂环基任选经一个或两个卤素基团取代。10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中各(NReRd)烷基的烷基部分经螺环杂环基取代，其中螺环杂环基为经由一个单一碳原子邻接至三元饱和碳环的含有一个氧原子的六元饱和环。11.一种化合物，其选自: (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮杂双环己烧 _3，2- 二基(1- ((IR, 3s, 5S) -6, 6- 二氣双环己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))双氨基甲酸二甲酯(非对映异构体I); (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮杂双环己烧 _3，2- 二基(1- ((IR, 3s, 5S) -6, 6- 二氣双环己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))双氨基甲酸二甲酯(非对映异构体2)； (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮杂双环己烧 _3，2- 二基(1- ((IR, 3s, 5S) -6, 6- 二氣双环己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))双氨基甲酸二甲酯(非对映异构体3)； (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮杂双环己烧 _3，2- 二基(1- ((IR, 3r, 5S) -6, 6- 二氣双环己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))双氨基甲酸二甲酯(非对映异构体I); (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮杂双环己烧 _3，2- 二基(1- ((IR, 3r, 5S) -6, 6- 二氣双环己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))双氨基甲酸二甲酯(非对映异构体2)； (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2- 二基(IR，3S, 5R) _2_ 氮杂双环己烧 _3，2- 二基(1- ((IR, 3r, 5S) -6, 6- 二氣双环己-3-基)~2~ 氧代基-2，1-乙焼二基)))双氨基甲酸二甲酯(非对映异构体3)； (4，4’ -联苯二基双(1H-咪唑-4，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物(I)，或其药学上可接受的盐，其中L选自键、、和；A和A“独立地选自、、、和；条件是A和A“中的至少一个不为；其中“”表示连接至X和X“的连接点且“”表示连接至L的连接点；且其中：Z为任选含有一个、两个或三个氮原子的6元芳环；R2选自氢、烷基和卤素；和R3选自氢、烷氧基、烷基、氰基、卤素和卤烷氧基；X和X“独立地选自和；其中各基团被绘制为碳原子连接于A或A“且氮原子连接于羰基，且其中：n为0、1或2；s为0、1、2、3或4；Y选自Si(R4)2、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4和C(R4)2；条件是当n为0时，Y选自CH2、CHR4和C(R4)2；和各R4独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、羟基、?NRaRb和硫烷基，其中所述烷基可任选与环上的另一碳原子形成稠合三元至六元环或桥联四元或五元环；或可任选与其所连接的碳形成螺环三元至六元环，其中所形成的各个环体系任选含有一个或两个氧原子，且其中所形成的各个环体系任选经一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代；条件是当Y为NR4时，R4不为卤素、羟基或?NRaRb；R为(NRcRd)烷基，其中所述(NRcRd)烷基的烷基部分经双环烷基、稠合双环杂环基、环烷基取代的杂环基、乙烯基环烷基、杂环基乙烯基、氧代基环烷基或螺环杂环基取代，其中所述双环烷基、双环杂环基、氧代基环烷基和螺环杂环基任选经一个或两个独立地选自烷基、卤素和卤烷基的基团取代；R“为(NRcRd)烷基，其中所述(NRcRd)烷基的烷基部分任选经双环烷基、稠合双环杂环基、环烷基取代的杂环基、乙烯基环烷基、杂环基乙烯基、氧代基环烷基或螺环杂环基取代，其中所述双环烷基、双环杂环基、氧代基环烷基和螺环杂环基任选经一个或两个独立地选自烷基、卤素和卤烷基的基团取代；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；Rc和Rd独立地选自氢、烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷氧基羰基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、?C(NCN)OR““和?C(NCN)NRxRy，其中R““选自烷基和未取代的苯基，且其中所述芳基烷基、所述芳基烷基羰基、所述杂环基烷基和所述杂环基烷基羰基的烷基部分进一步任选经一个?NReRf基团取代；且其中所述芳基和所述芳基烷氧基羰基、所述芳基烷基、所述芳基烷基羰基、所述芳基羰基、所述芳基氧基羰基和所述芳基磺酰基的芳基部分、所述杂环基和所述杂环基烷氧基羰基、所述杂环基烷基、所述杂环基烷基羰基、所述杂环基羰基和所述杂环基氧基羰基的杂环基部分进一步任选经一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基和硝基的取代基取代；Re和Rf独立地选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基；和Rx和Ry独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx“Ry“)羰基，其中Rx“和Ry“独立地选自氢和烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈琦，OD罗佩斯，JA本德，王敢，VN阮，JF卡多，NA米恩威尔，M贝勒马，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：