一种制备磷酸肌酸钠的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备磷酸肌酸钠的方法。是以肌酐及二苯氧基磷酰氯为原料，在丙酮和四氢呋喃溶剂中缩合，再用二氧化铂催化氢解，最后碱性水解制得。主要特征在于反应中肌酐及二苯氧基磷酰氯、二氧化铂的量，以及反应过程中温度、时间控制，从而大大提高了产品的收率。另外本发明专利技术还具有原料易获取，价格便宜，操作简单，反应时间较短，对环境污染小，溶剂可回收利用降低成本等优点。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。是以肌酐及二苯氧基磷酰氯为原料，在丙酮和四氢呋喃溶剂中缩合，再用二氧化铂催化氢解，最后碱性水解制得。主要特征在于反应中肌酐及二苯氧基磷酰氯、二氧化铂的量，以及反应过程中温度、时间控制，从而大大提高了产品的收率。另外本专利技术还具有原料易获取，价格便宜，操作简单，反应时间较短，对环境污染小，溶剂可回收利用降低成本等优点。【专利说明】
本专利技术属于制药工程
，涉及。
技术介绍
磷酸肌酸是参与细胞能量代谢的重要物质之一。它在1927年就被发现，但对它生理功能的了解却花了约50年时间。磷酸肌酸在细胞中的含量可高达2~30mmol/L。它的主要生理功能在于:首先它是高耗能细胞内ATP浓度恒定的“缓冲剂”。高耗能细胞是指肌肉、心肌、脑、视网膜、肾和精子等器官或细胞。这些器官或细胞的共同特点是，在生命活动过程中要消耗大量ATP，所耗ATP的补充要靠胞内的磷酸肌酸来转化。其次它是这些细胞的能量从产生部位向消耗部位转移的载体。高耗能细胞的线粒体肌酸激酶通过与腺苷酸转移酶的偶联作用，将线粒体间质产生的ATP转化生成磷酸肌酸，在胞浆肌酸激酶的催化下，磷酸肌酸将来自ATP的高能磷酸基团最终转移到耗能部位，使那里的ATP酶降解产物ADP得以重新磷酸化。磷酸肌酸在ATP高能磷酸基团的转移过程中起着载体的作用。近年的研究表明，磷酸肌酸还有重要的药理作用:它是一种外源性心肌保护剂，它被添加在停搏液中用于心脏外科手术，帮助手术后病人心脏功能的恢复；通过静脉滴注给药，它也被用于治疗心肌梗塞。磷酸肌酸钠，化学名为N--N-甲基甘氨酸二钠盐，是磷酸肌酸的药用形式，已广泛用于心脏缺血情况下或心脏手术时患者的心肌保护，及心力衰竭、心肌梗死、心律失常等心血管疾`病的治疗。磷酸肌酸钠作为一种心肌保护药，不仅高效而且低毒，其医疗价值居同类药物之首。目前磷酸肌酸钠的制备主要有生物酶法和化学合成法。生物酶法反应条件温和，专一性强，但最佳条件难控制，酶蛋白不易去除。传统的化学合成法是以肌酸为原料，与三氯氧磷在氢氧化钠溶液中反应，然后采用成钙盐、钡盐或离子交换等方法进行纯化而得。该法虽反应简单，但分离纯化步骤繁琐，还可能有重金属离子残留，且纯度不高，不适于药用。本专利技术采用肌酐为原料，与价格便宜的二苯氧基磷酰氯缩合得二苯氧基磷酰肌酐，再用二氧化钼催化氢解脱去苯基得到磷酸肌酐二钠，最后碱性水解制得，且纯度为99%以上。
技术实现思路
本专利技术所要解决的核心技术问题是提供，建立高效的合成路线。本专利技术解决其技术问题采用的技术方案是:，包括以下步骤:(I)将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮、四氢呋喃、与乙酸乙酯有机溶剂中(肌酐与二苯氧基磷酰氯的质量比为1:0.5~0.8)搅拌下加热反应20~30小时，冷却后抽滤，滤渣用溶剂冲洗2~3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。(2)将上一步所得固体溶于甲醇、乙醇有机试剂中，加入二氧化钼后通入氢气(加入二氧化钼的量为上一步所得固体的0.1~0.2倍)，常温下搅拌反应20~30小时后，过滤，滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液，搅拌片刻后抽滤，滤饼用溶剂洗涤2次，将所得的固体直接溶于碱液中，常温搅拌20~30小时，冰水浴冷却下调pH至7~8，加适量乙醇或甲醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品，纯化后得精品，纯度99%以上。进一步，步骤(1)中将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮中效果最好。进一步，步骤(1)中65~75°C搅拌下反应25小时效果最好。进一步，步骤(2)中将上一步所得固体溶于甲醇中，二氧化钼的量为0.1倍效果最好。进一步，步骤(2)中2个常温下搅拌反应26小时，加碱和调pH时要冰水浴冷却下效果最好。本专利技术之，采用了价格便宜的肌酐与二苯氧基磷酰氯为原料，缩合得二苯氧基磷酰肌酐，再用二氧化钼催化氢解脱去苯基得到磷酸肌酐二钠，最后碱性水解制得，大大提高了目标产物的收率，且使用过后的四氢呋喃、丙酮溶剂可回收利用，降低了成本。另外本专利技术还具有原料易得，步骤简单，易操作，环境较友好等优点，产品收率可达70%以上，高效液相色谱纯度在99%以上。 【具体实施方式】以下结合实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1 将100g肌酐及60g 二苯氧基磷酰氯置于800mL丙酮的圆底烧瓶中，65°C加热回流搅拌下反应25小时。冷却后抽滤，滤饼用丙酮冲洗2遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水100毫升搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。将上一步所得固体80g溶于SOOmL甲醇中，加入Sg 二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应26小时后，过滤，滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升，搅拌片刻后抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中，常温搅拌26小时，冰水浴冷却下调PH至7~8，加甲醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品64g，纯化后得精品60g，纯度99%以上。实施例2 将100g肌酐及60g 二苯氧基磷酰氯置于1000mL四氢呋喃的圆底烧瓶中，70°C加热回流搅拌下反应24小时。冷却后抽滤，滤饼用四氢呋喃冲洗3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水100毫升搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。将上一步所得固体80g溶于800mL乙醇中，加入8g 二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应26小时后，过滤，滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升，搅拌片刻后抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中，常温搅拌26小时，冰水浴冷却下调PH至7~8，加乙醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品60g，纯化后得精品58g，纯度99%以上。实施例3 将150g肌酐及100g 二苯氧基磷酰氯置于1000mL丙酮的圆底烧瓶中，65°C加热回流搅拌下反应24小时。冷却后抽滤，滤饼用丙酮冲洗2遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干后，加水100毫升搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体。将上一步所得固体120g溶于1000mL乙醇中，加入15g 二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应24小时后，过滤，滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升，搅拌片刻后抽滤，滤饼用甲醇洗涤3次，将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中，常温搅拌26小时，冰水浴冷却下调pH至7~8，加乙醇，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品93g，纯化后得精品85g，纯度99%以上。`【权利要求】1.，其特征在于，包括以下内容:将肌酐及二苯氧基磷酰氯溶于有机溶剂中搅拌下加热反应20~30小时，冷却后抽滤，滤渣用溶剂冲洗2~3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干，加水搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体，所得固体溶于有机试剂中，加入二氧化钼后通入氢气，常温下搅拌反应20~30小时后,过滤,滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液，搅拌片刻后抽滤，滤饼用溶剂洗涤2~3次后直接溶于碱液中，常温搅拌20~30小时，冰水浴冷却下调pH至7~8，加适量溶剂，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品，纯化后得精品，纯度99%以上。2.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于肌酐与二苯氧基磷酰氯的质量比为1:0.5~0.8效果最好。3.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮中效果最好。4.根据权利要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备磷酸肌酸钠的方法，其特征在于，包括以下内容:将肌酐及二苯氧基磷酰氯溶于有机溶剂中搅拌下加热反应20～30小时，冷却后抽滤，滤渣用溶剂冲洗2～3遍后合并滤液和洗液，减压浓缩干，加水搅拌均匀后抽滤，干燥得白色固体，所得固体溶于有机试剂中，加入二氧化铂后通入氢气，常温下搅拌反应20～30小时后，过滤，滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液，搅拌片刻后抽滤，滤饼用溶剂洗涤2～3次后直接溶于碱液中，常温搅拌20～30小时，冰水浴冷却下调pH至7～8，加适量溶剂，室温搅拌析出晶体后，抽滤得粗品，纯化后得精品，纯度99％以上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张梅，彭学东，赵金召，叶俊，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：