一种药用盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种药用盐及其制备方法和用途。具体地，涉及式II所示的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐。本发明专利技术还涉该药用盐的制备方法、包括它的药物组合物及制药用途。本发明专利技术式II所示的药用盐是有效的酪氨酸激酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种药用盐及其制备方法和用途
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种新的具有抗肿瘤活性的化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的药用盐及其制备方法和用途。
技术介绍
中国专利CN102030742A公开了化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺（式I），式I化合物是有效的酪氨酸激酶抑制剂，其可以用于治疗与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症，例如作为抗癌剂使用。式I化合物为黄色粘稠状的固体，本专利技术人以开发具有良好理化性质，更适于制备成药用组合物形式的化合物为目的，对式I化合物的药用盐进行了研究，结果发现式I化合物的酸加成盐是有效的酪氨酸激酶抑制剂，对细胞增殖有抑制作用，作为预防或治疗癌症的药物是有用的，同时式I化合物的酸加成盐具有更好的稳定性、溶解性，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术第一方面提供式II所示的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的酸加成盐，其中：n为1或2；X为酸根，所述的酸根为选自盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、柠檬酸的酸根。由于式I化合物的结构上有两个碱基（-NH-），可与一个多元酸形成盐，也可与两个相同的一元酸形成二盐。所述的一元酸包括盐酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、甲酸；所述的多元酸包括二元酸和三元酸，其中二元酸包括硫酸、草酸、马来酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、富马酸、苹果酸；三元酸包括：柠檬酸。因此，n=1时，所述的酸根X为选自硫酸、草酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、富马酸、苹果酸的酸根；n=2时，所述的酸根X为选自盐酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、甲酸的酸根。在本专利技术的一个具体实施方案中，式II所示的酸加成盐选自以下加成盐：N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二盐酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二苯磺酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲磺酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二硝酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺硫酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺草酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺马来酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺柠檬酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺酒石酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二苯甲酰酒石酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺苹果酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺富马酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二苯甲酸盐。本专利技术第二方面提供了本专利技术第一方面提供的式II所示的酸加成盐的制备方法，其包括以下步骤：a）将式I化合物溶于有机溶剂中；b）向溶液中加入用于成盐的酸，搅拌至析晶，过滤，得到式II所示的的酸加成盐；其中用于成盐的酸如本专利技术第一方面所述定义。上述制备方法中，其中所述的有机溶剂为选自醇类、酯类、酰胺类、环醚类、酮类、醚类、卤代烷类、芳香烃类、腈类、亚砜等的单一或混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为选自C1-C5醇（例如乙醇、丙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇及其异构体）、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；进一步的，优选为选自乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混和溶剂。上述制备方法中，酸的用量根据所述酸可以提供质子的个数而定，如果是一元酸，比如盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐，酸与式I化合物摩尔投料比为2~6:1，优选为2~3:1或2~4:1，进一步优选为2:1或2.5:1或3:1；如果是多元酸，比如马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、草酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、柠檬酸盐，酸与式I化合物摩尔投料比为1~6:1，优选1~4:1、1.5~3:1，进一步优选1:1或1.5:1。上述制备方法中，其中所述的式I化合物溶于有机溶剂中，溶解温度没有特别限制，只要溶解即可。上述制备方法中，其中，向溶液中加入用于成盐的酸后，搅拌至析出固体，对反应温度不需要特别控制，通常采用室温；对于反应终点，采用现象控制，析出固体后反应完成。上述制备方法中，其中所述的式I化合物是本领域技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，式I化合物可以参照文献CN102030742A中描述的方法制备。本专利技术第三方面涉及一种药物组合物，其包含本专利技术第一方面任一项所述的式II所示的酸加成盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本专利技术第四方面涉及本专利技术第一方面任一项所述的式II所示的酸加成盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。本专利技术第四方面还涉及本专利技术第一方面任一项所述的式II所示的酸加成盐在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。根据本专利技术完全可以预期本专利技术化合物可用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。为此，本专利技术上述“与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症本文档来自技高网...

【技术保护点】
式II所示的N‑(4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基)‑6‑(5‑((2‑(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)‑2‑呋喃基)‑喹唑啉‑4‑胺的酸加成盐，其中：n为1或2；X为酸根，所述的酸根为选自盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、柠檬酸的酸根。

【技术特征摘要】
1.式II所示的N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的酸加成盐，其中：n为2；X为酸根，所述的酸根为选自盐酸、甲磺酸的酸根，所述的酸加成盐为以下化合物：N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二盐酸盐；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲磺酸盐。2.权利要求1所述的酸加成盐的制备方法，其包括以下步骤：a)将式I所示化合物溶于有机溶剂中；b)向步骤a)中得到的溶液中加入用于成盐的酸，搅拌至析出固体，过滤，得到式II所示的酸加成盐；其中成盐的酸如权利要求1所述定义，3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述有机溶剂为选自乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂。4.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述酸与式I化合物摩尔投料比为2:1或2.5:1或3:1。5.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的酸加成盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。6.权利要求1所述的酸加...

【专利技术属性】
技术研发人员：范传文，冷传新，张进，林栋，王丙忠，王会成，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37