一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途制造技术

一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途，结构符合通式该类药物既具有较好的中枢神经系统分布，而且具有较好的水溶性，有利于药物制剂，吸收迅速，具有良好的口服生物利用度，对脑梗塞、神经病理性疼痛具有良好的药效。可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛以及老年痴呆等神经退行性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途，结构符合通式该类药物既具有较好的中枢神经系统分布，而且具有较好的水溶性，有利于药物制剂，吸收迅速，具有良好的口服生物利用度，对脑梗塞、神经病理性疼痛具有良好的药效。可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛以及老年痴呆等神经退行性疾病的药物。【专利说明】一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途
本专利技术属于制药领域，提供一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途。
技术介绍
脑梗塞(缺血性脑卒中)具有高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重危害人类健康。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。研究显示:脑缺血条件下，兴奋性氨基酸(如谷氨酸)过度释放，引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)过度激活，通过NMDAR-PSD-95-nNOS的途径病理性释放一氧化氮(N0)(Science，1999, 284, 1845-1848)。NO本身具有较强的氧化性，释放过多或清除功能不足时，会直接损伤周围细胞表面脂质和内部结构。另一方面，脑缺血再灌注过程中生成了大量的氧阴离子自由基(02__ )，和NO反应生成超氧阴离子自由基(0N00__ )，后者作为稳定的强氧化物，将对细胞造成更为严重的损伤(Cell.Mol.Life Sc1.，2004，61，657-668)。因此，NMDAR介导的nNOS激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件，围绕这两个靶分子开发了许多药物，由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用(Curr.0pin.Pharmacol.，2006, 6，53-60.)。如果不直接干预NMDAR或nNOS,仅仅阻断NMDAR与PSD-95或者nNOS与PSD-95的偶联，可以在不影响NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制脑缺血后NO的病理性释放，可能获得没有明显副作用的安全有效的抗脑卒治疗药物，而nNOS与PSD-95的偶联处在整个信号通路的下游，是更为理想药物作用革巴点(Neuropharmacology, 2003, 45, 738-754)。nN0S-PSD-95解偶联剂卞基苯胺衍生物4_N_ (2_羟基_3，5- 二氯卞基)氨基水杨酸(ZL006)，能够在不影响NMDAR、nN0S生理功能的前提下，减少NMDAR介导的NO的病理性释放，对谷氨酸刺激下的神经 细胞损伤显示出明显的神经保护作用，改善中脑动脉闭塞(MCAO)再灌注动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine2010, 16，1439 - 1443)。ZL006避免了直接干预NMDAR、nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性，对于脑缺血损伤相关疾病的治疗具有重要意义(Nature.Rev.Neur., 2011, 7, 61.)。神经病理性疼痛是一种“损害或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛”。流行病学调查表明有7%~8%的人一生中经历过神经病理性疼痛的困扰(Pain, 2008，136:380-387)。是一种难治且对人类有巨大危害的疾病(Physical Medicineand Rehabilitation Clinics of North America2013, 24，507-520),神经病理性疼痛是一个持续的过程，病情可能反复出现，需要长期治疗。一般首选普瑞巴林(pregebalin)以及三环类抗抑郁药等药物治疗。普瑞巴林与中枢神经系统中α 2- δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。普瑞巴林是抑制性神经递质Y-氨基丁酸(GABA)的结构衍生物，但它并不直接与GABAa，GABAb或苯二氮类受体结合，不增加体外培养神经元的GABAa反应，不改变大鼠脑中GABA浓度,对GABA摄取或降解无急性作用。pregebalin由于作用于中枢神经系统，不良反应较多，三环类抗抑郁药同样存在较多的中枢神经系统不良反应。实验表明，通过小分子化合物和PSD-95末端类似多肽干扰PSD-95与nNOS偶联，能够显著减轻啮齿类动物的急性热痛敏和慢性机械痛敏现象(J PainRes.，2012,5:1-6)，nN0S-PSD-95解偶联剂IC87201，在啮齿动物疼痛模型显示其具有显著的抑制机械痛敏和热痛敏作用，可能发展成为具有全新作用机制的镇痛药物(Brit.J.Pharmacol.2009, 158, 494-506)。【权利要求】1.一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物，其特征在于结构符合通式 2.根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物，其特征在于选自: 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-特丁基苄)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、2-乙酰氧基-4-(3，5-二氯-2-羟基苄)氨基苯甲酸-(2-N，N-二乙氨基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N，N- 二乙氨基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-甲基苄)氨基苯甲酸-(2-N，N-二乙氨基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-特丁基苄)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5-二氯-2-羟基苄)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-甲基苄)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-羟基-4-(-2-羟基-3-氯-5-特丁基苄)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-羟基-4-(3，5- 二氯-2-羟基苄)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-羟基-4-(-2-羟基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-吗啉基)乙醇酯、 2-羟基-4-(-2-羟基-3-氯-5-甲基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-特丁基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5- 二氯-2-羟基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-甲基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羟基-4-(-2-羟基-3-氯-5-特丁基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羟基-4-(3，5- 二氯-2-羟基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羟基-4-(-2-羟基-3-氯-5-溴)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-羟基-4-(-2-羟基-3-氯-5-甲基苄)氨基苯甲酸-(2-N-甲基哌嗪基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(-2-羟基-3-氯-5-特丁基苄)氨基苯甲酸-(2-哌啶基)乙醇酯、 2-乙酰氧基-4-(3，5- 二氯-2-羟基苄)氨基苯甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类N‑苄基取代的氨基水杨酸2‑氨基乙醇酯衍生物，其特征在于结构符合通式（I）其中R1为‑Cl、‑CH3、‑Br或‑C(CH3)3；R2为‑H、‑CH3或‑COCH3；R3、R4各自独立地为‑C2H5；或连在一起，与N形成环状结构此时R3‑R4为‑CH2CH2CH2CH2‑，‑CH2CH2CH2CH2CH2‑，‑CH2CH2O CH2CH2‑或‑CH2CH2N(CH3)CH2CH2‑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李飞，张晶，戴鹏，赵婷，李婷，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32