一种预测患者发生苯妥英引发之不良反应(ADRs)风险的方法，包括：史帝文生强生症候群(SJS)，毒性表皮溶解症(TEN)，或药物疹合并嗜伊红血症及全身症状（DRESS）。CYP2C基因的基因多型性(包括CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8及CYP2C18)，HLA基因型(包括HLA-A*0207，HLA-A*2402，HLA-B*1301，HLA-B*1502，HLA-B*4001，HLA-B*4609，HLA-B*5101，HLA-DRB1*1001及HLA-DRB1*1502)，以及患者血浆中的苯妥英浓度都可能造成苯妥英引发不良反应。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】一种预测患者发生苯妥英引发之不良反应(ADRs)风险的方法，包括：史帝文生强生症候群(SJS)，毒性表皮溶解症(TEN)，或药物疹合并嗜伊红血症及全身症状（DRESS）。CYP2C基因的基因多型性(包括CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8及CYP2C18)，HLA基因型(包括HLA-A*0207，HLA-A*2402，HLA-B*1301，HLA-B*1502，HLA-B*4001，HLA-B*4609，HLA-B*5101，HLA-DRB1*1001及HLA-DRB1*1502)，以及患者血浆中的苯妥英浓度都可能造成苯妥英引发不良反应。【专利说明】
本专利技术涉及一种用于预测患者对于药物不良反应的风险之方法，尤指抗癫痫药物苯妥英引发过敏反应的风险评估。
技术介绍
药物不良反应(简称ADRs)是指在正常剂量下使用药物而引起伤害之表现。药物过敏反应是一种在用药治疗中常见的不良反应且约占通报药物不良反应案件的20%。这些过敏反应可能从轻微的皮肤起红疹(MPE)到造成生命威胁的药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(DRESS)，史帝文生强生症候群(SJS)和毒性表皮坏死溶解症(TEN)。许多芳香环类抗癫痫药物(AEDs)，如苯妥英，卡马西平或拉莫三嗪经常与过敏反应有关。特别是，苯妥英是第一线芳香环类抗癫痫用药，然而，超过19%使用苯妥英治疗的病人会发生过敏反应。先前文献指出微胞体环氧化物水解酶缺失及人类白血球组织抗原基因型(HLA)可能与芳香环类抗癫痫药物引起的过敏反应有关联。然而，药物代谢/遗传基因易感性和苯妥英引发过敏反应之间的关系仍尚未明了。因此，仍然需要一种新颖并改进的方法用来预测苯妥英引发药物过敏反应的风险，其中该风险可以通过评估包括CYP2C9的基因多型性，苯妥英血中浓度和HLA基因型等因素进行预估。
技术实现思路
本专利技术提供一种评估病患发生苯妥英引发之不良反应风险的方法，特别是史帝文生强生症候群(SJS)，毒性表皮坏死溶解症(TEN)及药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(DRESS)等严重型皮肤不良反`应。针对58位苯妥英引发严重型皮肤不良反应(SCARs)病患，包括史帝文生强生症候群，毒性表皮溶解症及药物疹合并嗜伊红血症及全身症状及198位对照组进行全基因扫猫(Affymetrix6.0)。在一实施例中，评估病患发生苯妥英引发不良反应风险的方法包括检测10号染色体上CYP2Cs区域的单点核苷酸变异(SNPs)的步骤，如CYP2C18 上的 rsl7110192, rs7896133 ；CYP2C9 上的 rsl057910 (CYP2C9*3)，rsl7110321,rs9332093, rs9332245 ；CYP2C19 基因上的 rs3758581, rs2860905, rs4086116 及 CYP2C8 上的 rs7899038, rsl592037, rsl934952, rsll572139, rs6583967。另一实施例中，评估病患发生苯妥英引发之不良反应风险的方法包含了侦测结合 rsl057910 (CYP2C9*3)， rs3758581, rsl7110192, rs9332245 或 rsl592037 (尤其是rsl7110192，rsl057910和rs3758581)之单倍型的步骤，此单倍型会增加统计学上的显著相关性当苯妥英引发之史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状病患与苯妥英耐受性对照组相比较时。没有苯妥英耐受性个体带有结合的 rsl057910 (CYP2C9*3)， rs3758581, rsl7110192, rs9332245 或 rsl592037 (尤其是rsl057910和rs3758581，0/95)，然而，近三分之一的苯妥英过敏患者带有此组合(30/96)。这些SNPs中有一些会造成胺基酸序列改变，例如CYP2C19exon7上造成错义改变的rs3758581显著与苯妥英-史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状相关，进一步更发现CYP2C9*3与苯妥英引发之史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状有显著相关性。在又一实施例中，本专利技术提供评估病患发生苯妥英引发之过敏反应风险的方法，包括利用候选基因(CYP2Cs和HLA)检测152位苯妥英药物过敏病患，包含53例苯妥英-史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症，24例苯妥英-药物疹合并嗜伊红血症及全身症状和75例苯妥英-皮肤红疹，以及118位耐受性对照组病人为服用苯妥英超过3个月，但没有任何不良反应。结果显示高达30.2%的苯妥英-史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症病患及37.5%的苯妥英-药物疹合并嗜伊红血症及全身症状病患带有CYP2C9*3基因型，相比之下，14.7%的苯妥英-皮肤红疹病患及只有2.5%的耐受性对照组病人带有CYP2C9*3。本专利技术也指出CYP2C9以及CYP2C19，CYP2C8和CYP2C18的基因变异型涉及苯妥英低下代谢能力并会增加血浆中的药物累积进而导致过敏反应。除了 CYP2CS的基因关连之外，HLA-A*0207，HLA_A*2402，HLA_B*1301，HLA_B*1502，HLA_B*4001，HLA_B*4609，HLA_B*5101，HLA-DRB1*1001或HLA-DRB1*1502也显示出与苯妥英引发过敏反应有显著关系。因此，这些数据表明CYP2C9/2C19/2C8/2C18的基因多型性或其缺陷之等位基因，苯妥英血中浓度和特定之HLA基因型都有助于苯妥英引发严重皮肤药物不良反应。 【专利附图】【附图说明】图1说明苯妥英引发严重皮肤药物不良反应(SCARs)的全基因组关联研究，其中每个点代表一个SNP。X轴表示的SNP在染色体上的位置，y轴表示SNP在病患-对照关联研究的-1oglO的显著性差异。此研究包含58例苯妥英-史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状及198例一般人控制组。显著性差异〈10-6的SNP以红色突显。强度信号座落于在10号染色体上的CYP2C区域。图2显示苯妥英药物不良反应病患及耐受性控制组的苯妥英血中浓度。苯妥英的正常治疗浓度通常介于10-20微克/毫升，耐受性控制组的苯妥英血中浓度介于5-15微克/毫升。然而，苯妥英-史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症患者的苯妥英血中浓度介于40-50微克/毫升，高于耐受性控制组。【具体实施方式】以下详细描述的目的在于作为一个根据本专利技术的各方面提供了现前的示例性描述，而不是旨在表示本专利技术可以制备或利用的唯一形式。而可被理解的是，能在不同实施例中被实施的相同或等同之功能及要素也包括在本专利技术的精神和范围之内。除非另有定义，在本文中所使用的所有技术性和科学性术语对于本专利技术所属领域的任一普通技术人员都具有通常理解的相同含义。虽然任何类似或等同于本专利技术所述的方法、装置和材料都能在本专利技术的实践或试验中使用，现在开始描述该示例性方法、装置和材料。所有提及的发表文献都被并入参考文献并目的在于描述和揭露，举例来说，在发表文献描述过的设计和方法可能被用来和本专利技术连结。本文上下及本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种评估苯妥英引发不良反应风险(ADRs)的方法，包括以下步骤：从病人的检体检测染色体10号上靠近或位于CYP2C基因的单点核苷酸变异(SNPs)之存在；及将染色体10号上靠近或位于CYP2C基因的单点核苷酸变异(SNPs)存在与苯妥英引发不良反应风险结合，该等风险包括：史帝文生强生症候群(SJS)，毒性表皮溶解症(TEN)，药物疹合并嗜伊红血症和全身症状(DRESS)，及皮肤红疹(MPE)。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：钟文宏，洪舜郁，
申请(专利权)人：长庚医疗财团法人基隆长庚纪念医院，
类型：发明
国别省市：台湾;71
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。