新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗如阿片样物质依赖的药物组合物，其包括药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，所述微粒与包含弱酸的颗粒或包含弱酸缓冲液形成物质的颗粒关联混合。所述组合物可以进一步包括崩解剂和/或药理学有效量的纳洛酮或其药用盐的颗粒。所述组合物在治疗阿片样物质依赖/成瘾和/或疼痛中有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的治疗阿片样物质依赖的抗滥用药物组合物本专利技术涉及新的药物组合物，包括用于治疗阿片样物质/鸦片剂依赖和/或疼痛的阿片样物质，所述组合物可以是抗滥用的，并且可以跨粘膜给药，尤其舌下给药。阿片样物质广泛用作镇痛药物。的确，目前接受的是，在减轻更严重的疼痛方面，没有更有效的治疗剂存在。阿片激动剂镇痛药常与非甾类抗炎药物（NSAIDs）联合用于治疗中等到严重的慢性的癌症疼痛，以及急性疼痛（如在从手术和穿透的疼痛的恢复过程中）。此外，它们在慢性的，非恶性的疼痛的处理中的使用正在增长。然而，有效的阿片激动剂一个长期的问题是药瘾者的一种滥用。药物成瘾是全世界范围的问题，其中阿片样物质的依赖，特别是海洛因，是主要的成分。世界卫生组织（WHO）估计全球有约430万阿片样物质成瘾者，其中约70万在欧洲，30万在美国和加拿大。阿片样物质依赖是一个重大的健康问题并且长期使用海洛因与相当大增长的服药过量导致的早死风险，暴力和自杀相关。此外，成瘾者之间共用针头促成可能致命的血液感染如HIV，和丙型肝炎的传播。此外，阿片样物质依赖常导致社会关系困难，不能从事正常工作和增加的对于资金成瘾的犯罪行为，对依赖阿片样物质的人及他/她的家庭的严重影响。阿片样物质成瘾不仅由直接从“街边”购买阿片样物质满足其嗜好，代表性的是以基于阿片样物质的粉末形式（如海洛因），而且还可能获得用来治疗如疼痛的药物制剂。于是，这些人在滥用这些制剂时，经常使用创新的技术，如从该制剂中提取大量的活性成分，形成溶液，再静脉注射。使用大多数市售的药物制剂，上述方法相对简单即可实现，致使其不安全或“可滥用”。这样，有一种一般性的对不可滥用的包含阿片激动剂的药物制剂的需要。阿片成瘾者经常使用“替代”疗法的方法进行治疗，其中，强度和纯度均不清楚的主要的“街边”阿片样物质用作用时间更长的药用级的阿片样物质，如丁丙诺啡代替。此外，一个新的阿片样物质依赖的人组成的群体在上个十年开始出现，尤其在美国，也就是所谓的“白领”成瘾者，其典型的是由对疼痛的治疗开始变得对处方阿片样物质依赖。此类增长的患者群体也需要替代疗法。阿片样物质拮抗剂用于逆转阿片样物质的药理效果。因此选择的阿片样物质拮抗剂如纳洛酮可能用于治疗麻醉剂药物过量或用于诊断可疑的阿片样物质成瘾。尤其纳洛酮在跨粘膜给药时生物利用度差，但注射给药时变得完全可以生物利用。可以获得用于舌下给药的以4:1的比例包含阿片样物质部分激动剂丁丙诺啡和纳洛酮的简单混合物组合片剂，商标为。（这和其它抗滥用含阿片样物质制剂由Fudula和Johnson在DrugandAlcoholDependence,83S,S40(2006)中综述。同样参见美国专利申请US2003/0124061和US2003/0191147）。由于纳洛酮差的跨粘膜生物利用度，所以如果Suboxone根据指导经舌下给药，吸收的少量的纳洛酮将不能干涉需要的丁丙诺啡的效果。另一方面，当Suboxone溶解并被成瘾者注射以获得“高潮”为目的时，通过肠胃外途径增加的纳洛酮的利用度应当用作与丁丙诺啡的效果对抗，同时，用作使身体依赖于阿片样物质的个体的不愉快的阿片样物质禁戒症状急剧下降。尽管如此，当经肠胃外给药时，纳洛酮对丁丙诺啡作用的功能阻断也仅仅是部分的，并且实质上很短暂。鉴于此，对Suboxone转用和不正当使用常有报道，尤其在隐蔽人群中，如监禁的活跃的药物滥用者（参见如Alhoetal,DrugandAlcoholDependence,88,75(2007),Monteetal,JournalofAddictiveDiseases,28,226(2009),Stimmel,同前,26,1(2007)和Smithetal,同前,26,107,2007）。的确，芬兰最近的有关未治疗的静脉滥用者的研究表明有68%的被报告滥用Suboxone。此外，曾经滥用该药物的人中的66%承认此后他们至少滥用过一次，或甚至之后定期使用（参见Ahloetal,上文）。此外，也已报道Suboxone有一些其它的明显限制。如片剂大，崩解缓慢。丁丙诺啡的生物利用度也显著低于作为舌下给药的溶液（见Comptonetal,DrugandAlcoholDependence,82,25(2006)）。此外，不是所有病人都可以很好得忍受其味道，且片剂有一种令人不快的砂质口感。最近已开发基于膜的产品以解决这些问题，但膜剂制剂同样不能特别快速溶解。此外，仅可以最多同时施用两个膜剂（剂量为2mg和8mg的丁丙诺啡）。这样，超过10mg或16mg的丁丙诺啡的（一般给药）剂量需要分别顺序给药。因此，目前有一种未满足的对于抗滥用产品的临床需要，所述抗滥用产品用于阿片样物质成瘾的替代性疗法，但其不具有上述限制。特别的，如果可能设计出一种能显著增加丁丙诺啡的生物利用度的制剂，则可能可以减少该活性药物成分的量，引起制剂中阿片样物质量的减少，并且从而减少如果转向用于静脉滥用的方式时的注射可用量。国际专利申请WO00/16751,WO2004/067004,WO2006/103418和WO2008/068471全部公开了使用交互混合物原理的用于通过舌下给药治疗如剧痛的药物递送系统，其中以微粒形式存在的活性成分在生物粘着剂和/或粘膜粘着剂促进剂存在的情况下粘附在更大的载体颗粒表面。尤其是，WO2008/068471公开了一种制剂，包含在载体颗粒表面的阿片样物质激动剂药物颗粒，所述载体颗粒含有一种阿片类物质拮抗剂，如纳洛酮。现有技术文献，包括国际专利申请WO03/005944,WO02/067903,WO2007/141328,WO2010/132605,WO01/30288和美国专利申请US2009/0263476A1使用pH调节剂以促进活性成分的溶解和/或吸收。现在，我们发现，通过将一种特殊的制剂原理应用于特定活性成分-丁丙诺啡和纳洛酮-的组合，我们提供了一种具有出人意料的显著改善的药学和临床性质的产品。根据本专利技术的第一方面，提供一种药物组合物，包含药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，所述微粒与含有弱酸的颗粒或含有弱酸性缓冲液形成物质的颗粒关联混合(associativeadmixture)。在下文中，此种混合物指“本专利技术的组合物”。优选的，药物组合物包含丁丙诺啡，或其药用盐，其存在于与崩解剂的混合物（如简单混合物）中。在这一点上，进一步提供一种药物组合物，其包括：（i）本专利技术中上述定义的组合物（“组分（i）”）；和（ii）崩解剂（以下称为“组分（ii）”）。含有组分（i）和（ii）的组合物在下文中也一起称为本专利技术组合物。进一步优选的，所述药物组合物包含丁丙诺啡，或其药用盐，其存在于与崩解剂和纳洛酮的混合物（如简单混合物）中。这一方面，进一步提供一种药物组合物，其包含：（a）本专利技术组合物，包含如前定义的组分（i）和/或组分（ii）；和（b）药理学有效量的纳洛酮或其药用盐的颗粒（以下称为“组分（iii）”）。与组分（i）和/或组分（ii）一起配制的包含组分（iii）的组合物在下文中也一起称为本专利技术的组合物。丁丙诺啡及其药用盐以微粒的形式存在于本专利技术的组合物中。纳洛酮及其药用盐可以同样（如优选）以微粒的形式存在于本专利技术的组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，该微粒与包含弱酸的颗粒或包含弱酸缓冲液形成物质的颗粒关联混合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.19 US 61/536,1801.一种适于舌下给药的片剂，其包含：(i)药理学有效量的丁丙诺啡或其药用盐的微粒，该微粒与颗粒关联混合，所述颗粒包含：(a)弱酸，所述弱酸选自柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙酸，草酸，马来酸，氯化铵或其组合；或(b)弱酸缓冲液形成物质，所述弱酸缓冲液形成物质包括选自柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙酸，草酸，马来酸，氯化铵或其组合的弱酸，和选自柠檬酸钠，柠檬酸钾，酒石酸钠或酒石酸钾的弱酸的盐；(ii)药理学有效量的纳洛酮或其药用盐的颗粒；(iii)其中丁丙诺啡或其药用盐和纳洛酮或其药用盐以4:1的以游离碱计算的丁丙诺啡:纳洛酮的剂量比存在；和(iv)崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羟乙酸淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，或其混合物。2.根据权利要求1所述的片剂，其中丁丙诺啡微粒的重均直径小于15μm。3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，缓冲体系是柠檬酸/柠檬酸钠。4.根据权利要求1或2所述的片剂，其以相互作用混合物呈现，所述相互作用混合物包含存在于载体颗粒表面上的丁丙诺啡或其药用盐的微粒。5.根据权利要求4所述的片剂，其中所述载体颗粒的大小在100到800μm之间。6.根据权利要求4所述的片剂，其中所述载体颗...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯·菲舍尔，
申请(专利权)人：奥瑞克索股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE