一种阿瑞匹坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，提供一种阿瑞匹坦中间体（2R，3R）-2-[（1R/S）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）吗啉的制备方法，具体包括如下步骤：（1）在路易斯酸催化下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生缩合反应得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ在一定溶剂中先与4-氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦吗啉中间体（Ⅳ）。本发明专利技术路线简洁，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定，试剂便宜易得，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于药物化学领域，提供一种阿瑞匹坦中间体（2R，3R）-2-乙氧基]-3-（4-氟苯基）吗啉的制备方法，具体包括如下步骤：（1）在路易斯酸催化下，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ发生缩合反应得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ在一定溶剂中先与4-氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦吗啉中间体（Ⅳ）。本专利技术路线简洁，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定，试剂便宜易得，有利于工业化生产。【专利说明】—种阿瑞匹坦中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及阿瑞匹坦中间体(2R，3S)_2_乙氧基]-3- (4-氣苯基)吗琳的制备。
技术介绍
阿瑞匹坦是NKl受体拮抗剂，主要用于预防术后恶心呕吐。(2R，3R)-2_乙氧基]-3- (4_氣苯基)吗琳(IV)是阿瑞匹坦合成的关键中间体，Chemistry (2002, 8 (6): 1372-1376)介绍了该中间体的合成，需以3，5-二(三氟甲基)苯乙烯为原料，先后经过Sharpless不对称双羟基化、甲磺酰氯活化、与氨基乙醇的反应、两步诱导结晶等九步反应，该路线步骤繁多、操作繁琐，高成本及耗时长等问题使其难以工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供，本方法路线简洁，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定，试剂便宜易得，适于工业生产。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案具体包括以下步骤: (1)在路易斯酸催化下，化合物I与化合物Π发生缩合反应得到化合物III； (2)化合物III在一定溶剂中先与4-氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦中间体(IV)。反应式如下:【权利要求】1.一种阿瑞匹坦中间体(2R，3R)-2-乙氧基]-3- (4-氟苯基)吗啉(IV)的制备方法， 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物I与化合物Π的摩尔比范围为0.广5，所用路易斯酸为四氯化钛、三甲基硅基三氟甲磺酸、四氯化锡中一种，路易斯酸相对于化合物I的摩尔比在0.f 6范围内。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物I与化合物Π的反应温度为(T50°C，反应时间为(T24h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物I与化合物Π的反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯中一种或几种的混合。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所用构型转换剂为四氢芳樟醇、香茅醇或牦牛儿醇的钾盐或钠盐溶液。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，构型转换反应所用溶剂为THF、甲苯、叔丁醇中一种或几种的混合，构型转换温度在-3(noo°c范围内。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物ΠΙ与4-氟苯基溴化镁的摩尔比范围为0.5~10，反应温度为-1(T60°C，反应时间为l~20h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所用的溶剂为THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯。【文档编号】C07D265/32GK103788006SQ201410004489【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月6日 优先权日:2014年1月6日 【专利技术者】苟远诚, 王涛, 黄莉莎, 潘翠, 周潘龙, 马苏峰 申请人:万特制药(海南)有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿瑞匹坦中间体（2R，3R）‑2‑[（1R/S）‑1‑[3,5‑双（三氟甲基）苯基]乙氧基]‑3‑（4‑氟苯基）吗啉（）的制备方法，在路易斯酸催化下，化合物与化合物发生缩合反应得到化合物；（2）化合物在一定溶剂中先与4‑氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦中间体（）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苟远诚，王涛，黄莉莎，潘翠，周潘龙，马苏峰，
申请(专利权)人：万特制药海南有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;66