一种脯氨酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制药领域，具体涉及脯氨酸衍生物的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的消旋或光学纯脯氨酸衍生物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，具体涉及脯氨酸衍生物的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的消旋或光学纯脯氨酸衍生物。
技术介绍
脯氨酸是一种环状的亚氨基酸，是组成蛋白质的常见20种氨基酸中唯一的亚氨基酸。在肽链中有其特殊的作用，易于形成顺式的肽键，不利于a螺旋的形成。脯氨酸及其衍生物广泛应用于小分子催化以及药物化学领域。目前，脯氨酸及其衍生物作为合成砌块以广泛应用于二肽基肽酶-4抑制剂(如Vildagliptin、Saxagliptin)以及抗HCV病毒药物(如Telaprevir、Boceprevir)等上市药物中。以下为新近上市的含有脯氨酸衍生物结构的药物：目前合成脯氨酸衍生物的方法还比较有限，还没有有效的、具有普遍适应性的合成路线，因此该类脯氨酸衍生物的结构多样性还不丰富，不能满足药物研发的需要。特别是在抗HCV病毒药物Telaprevir的合成过程中该类脯氨酸衍生物的合成具有较大的挑战性。目前文献报道的Telaprevir双环脯氨酸衍生物的合成方法较多，参见WO2007/022459A2，WO2008090819、CN200710094607.0WO200008828A2以及一些同族专利，主要包括4种方法：第一种方法参见WO2007/022459A23氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐为原料，经氨基保护，在低温强碱以及手性氨条件下形成N保护氨基酸，经手性拆分，游离成叔丁酯得到光学纯的双环脯氨酸衍生物。该路线虽然只有4步，但其原料氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐需4步合成获得，且国内供应量有限；合成中使用了零下78℃的低温，以及昂贵易燃的叔丁基锂；使用手性拆分的方式必然伴随着至少一半的原料浪费，原子利用率低；生产过程对于设备条件要求高等缺点。第二种方法参见WO2008090819，通过镍配合物的方法，通过与α，β不饱和醛的Michael加成，硫酸酸性条件下水解配合物并环合，氢化还原亚胺，得到顺式八氢环戊烯并[c]吡咯-1-甲酸。该路线中手性镍配体合成需要4步反应，配体水解后无法回收，原子经济性差，且对环境的污染大；另一原料环戊烯醛的供应有限；使用的碱DBU的成本高；手性控制效果不好，反应收率低的不足。第三种方法参见CN200710094607.0，以天然的蛋氨酸为原料，经取代、N保护、氧化、消除、八羰基二钴催化环合，得到氧代顺式八氢环戊烯并[c]吡咯-1-甲酸以及一系列衍生物。该路线存在反应时间长；试剂(如八羰基二钴)昂贵；收率差；得到的终产物为非光学纯化合物还需要进行拆分的不足。第四种方法参见WO200008828A2，以氮杂双环[3.3.0]壬烷为原料经生物催化的N氧化，氰化，水解得到相应的氨基酸。该路线不足在于生物催化使用的MAO-N5需要较复杂的转基因技术获得，成本高；生物催化条件苛刻；催化反应规模难以放大；获得的氨基酸还需要额外的保护步骤才可以做进一步应用。综上所述，目前文献报道的脯氨酸衍生物合成方法均存在一些问题。因此，开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、底物适应性广、光学纯度高的的合成工艺路线是实现脯氨酸衍生物生产所必须的。
技术实现思路
本专利技术拟解决的问题是克服文献报道的合成脯氨酸衍生物(式I化合物)的一些难题，旨在开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、底物适应性广、光学纯度高的合成工艺路线。本专利技术提供的式I化合物或其盐的制备方法如下式所示：具体包括以下步骤：(1)将式(VII)化合物：与R3取代的苄基胺在形成酰胺的条件下制得式(VI)化合物：(2)由式(VI)化合物在还原条件下制得式(V)化合物：(3)将式(V)化合物催化氢解再与二碳酸二叔丁酯反应制得式(IV)化合物：(4)由式(IV)化合物在氧化条件下制得式(III)化合物：(5)将式(III)化合物在酸性条件下脱除保护基再加入氰化试剂，制得式(II)化合物：(6)将式(II)化合物水解制得式(I)化合物或其盐：其中，R1，R2为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基以及取代苄基，R1，R2可以相同或成环；R3为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基取代苄基以及氢；R4为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、取代苄基；式(I)化合物或其盐可以是消旋体或者光学纯的化合物。上述步骤(1)中，形成酰胺的方法包括使用氯化亚砜、三氯化磷等制得式(VIII)化合物的酰氯，再在冰浴及碱性条件下与相应的R3基团取代的苄胺形成式(VII)化合物；或在缩合剂如DCC-DMAP、EDCI-HOBT、CDI等条件下形成式(VII)化合物；或使用如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯以及适当的酰氯形成式(VIII)化合物的活性酯，再与R3基团取代的苄胺形成式(VII)化合物；所用的碱包括三乙胺、吡啶、N甲基吗啉、二异丙基乙胺等；溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷或DMF；优选条件为EDCI-HOBT-NMM，二氯甲烷为溶剂。上述步骤(2)中，将式(VI)化合物在还原条件下制得式(V)化合物，使用的还原剂包括四氢铝锂、二氢双(2甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼烷及取代硼烷的络合物；硼氢化钠(钾，钙，锂，锌)；溶剂为四氢呋喃或甲苯；反应温度为0～120℃，优选60～70℃。上述步骤(3)中，将式(V)化合物在二碳酸二叔丁酯条件下催化氢解制得式(IV)化合物中使用的二碳酸二叔丁酯的当量为1.5～6当量，优选3当量；使用的催化剂为10％钯碳加氢催化剂，用量为底物质量的10～50％，优选20％；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4二氧六环、水和乙酸乙酯以及上述溶剂的组合，优选甲醇。上述步骤(4)中，将式(IV)化合物在氧化条件下制得式(III)化合物的使用的氧化剂及方法包括：碘酸及高碘酸氧化剂(如IBX试剂，Dess-martin氧化剂)、铬酸氧化剂(collins试剂，PCC，PDC)、Swern氧化、、Coery-Kim氧化、三氧化硫吡啶络合物体系、次氯酸钠-Tempo氧化体系等。上述步骤(5)中，将式(III)化合物在酸性条件下脱除保护基再加入氰化试剂制得式(II)化合物，脱除叔丁氧羰基所使用的酸包括：三氟乙酸、盐酸、硫酸溶液、氯化氢-乙醚溶液或1，4二氧六环溶液、三氟甲磺酸，对甲苯磺酸等；使用的氰化试剂包括氰化钠、氰化钾、三甲基硅腈等；溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，4二氧六环、甲醇、乙醇、水或上述任何溶剂的混合物。上述步骤(6)中，将式(II)化合物酸性水解制得式(I)化合物或其盐，水解腈基的酸包括盐酸或硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其盐的制备方法：方法如下式所示：具体包括以下步骤：(1)将式(VII)化合物：与R3取代的苄基胺在形成酰胺的条件下制得式(VI)化合物：(2)由式(VI)化合物在还原条件下制得式(V)化合物：(3)将式(V)化合物经催化氢解再与二碳酸二叔丁酯反应制得式(IV)化合物：(4)由式(IV)化合物在氧化条件下制得式(III)化合物：(5)将式(III)化合物在酸性条件下脱除保护基再加入氰化试剂，制得式(II)化合物：(6)将式(II)化合物水解制得式(I)化合物或其盐：其中，R1，R2为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基以及取代苄基，R1，R2可以相同或成环；R3为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基取代苄基以及氢；R4为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、取代苄基；式(I)化合物或其盐可以是消旋体或者光学纯的化合物。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其盐的制备方法：
方法如下式所示：
具体包括以下步骤：
(1)将式(VII)化合物：
与R3取代的苄基胺在形成酰胺的条件下制得式(VI)化合物：
(2)由式(VI)化合物在还原条件下制得式(V)化合物：
(3)将式(V)化合物经催化氢解再与二碳酸二叔丁酯反应制得式(IV)化合物：
(4)由式(IV)化合物在氧化条件下制得式(III)化合物：
(5)将式(III)化合物在酸性条件下脱除保护基再加入氰化试剂，制得式(II)化合物：
(6)将式(II)化合物水解制得式(I)化合物或其盐：
其中，R1，R2为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基以及取代苄基，
R1，R2可以相同或成环；R3为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基取代苄基
以及氢；R4为1～6个碳的直链或支链烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、取代苄基；式(I)化
合物或其盐可以是消旋体或者光学纯的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物包括下列化合物：2-(二苄
基氨基甲酰基)-1-环戊基甲酸甲酯、(1S，2R)-2-(二苄基氨基甲酰基)-1-环戊基甲酸甲酯
或(1R，2S)-2-(二苄基氨基甲酰基)-1-环戊基甲酸甲酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物包括下列化合物：(2-((二

\t苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇、(1S，2R)-2-((二苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇或(1R，2S)
-2-((二苄基氨基)甲基)环戊基)甲醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物包括下列化合物：N-苄基，
N-((-2-(羟基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、N-苄基，N-(((1R，2S)-2-(羟
基甲基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯或N-苄基，N-(((1S，2R)-2-(羟基甲基)环
戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物包括下列化合物：N-苄基，
N-((2-甲酰基环...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，张帆，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：