一种合成对甲氧基扁桃体酸新方法技术

一种对甲氧基扁桃体酸的制备方法，以苯甲醚和乙醛酸水溶液为原料，在质子酸催化下反应并通过加入一定量的辅助溶剂来达到提高选择性及产率的目的。避免了现有方法中使用有毒、环境危害大、或贵重原料的使用，同时整个过程简单、安全、低成本。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于有机化合物合成
，涉及一种对甲氧基扁桃体酸的制备方法。技术背景：扁桃酸及其衍生物是重要的精细化工中间体，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。例如扁桃酸及其衍生物容易转化为芳香乙醇胺类化合物、α-羟基芳香乙酰胺类化合物、苯甘氨酸衍生物等重要的药物及精细化工中间体。其中对甲氧基扁桃体酸是合成对甲氧基苯乙酸的重要中间体，而对甲氧基苯乙酸是合成新一代抗抑郁药文发拉新(Venlafaxine)的中间体，也是合成中枢镇咳药右美沙芬、葛根素、异黄酮类等多种心血管药物的关键性中间体。所以对甲氧基扁桃体酸的合成具有重要的意义。目前合成对甲氧基扁桃体酸主要有以下几种方法：1)、对甲氧基苯甲醛与氰化物等氰化剂反应得到扁桃腈，然后水解得到扁桃酸产品；由于使用了剧毒的氰化物，生产操作以及废料处理的要求都比较高，环境污染严重，而且对甲氧基苯甲醛容易进行安息香反应，影响了反应的收率及产品的纯度，收率低，已逐渐被淘汰。还有原料对甲氧基苯甲醛昂贵。2)、对甲氧基苯甲醛在相转移催化剂催化下与三氯甲烷经卡宾制备；中国专利CN10135296A、CN101298416A及CN100554235C报导了该路线合成对甲氧基扁桃体酸。该工艺条件虽然温和，但产生大量的酸碱废液，并且对甲氧基苯甲醛不可避免地会部分发生康尼查罗反应(cannizzaro reaction)产生副产物对甲氧基苯甲酸，影响产品的纯度及收率。>同样对甲氧基苯甲醛价格昂贵，成本高。3)、对甲氧基苯乙酮二氯化、碱性水解制备(甘永平等，化学试剂，2007，29(8)，496-498)。该方法以对甲氧基苯乙酮为原料，经氯化、碱性水解、酸化、萃取等多步完成，收率较高，为目前主要的工业生产方法。但氯气毒性大，α，α-二氯苯乙酮衍生物具有较强的催泪作用和刺激性、反应步骤多、产生大量酸废水、污染严重。4)、以对羟基扁桃体酸为原料与硫酸二甲酯、碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷发生醚化制得(Hallas，G.and Yoon，Chun，Dyes and Pigments，48(2)，107-119；2001)。该方法路线虽短，但硫酸二甲酯毒性大，而卤代甲烷要么价格昂贵(如碘甲烷、溴甲烷)要么沸点低不易操作。对羟基扁桃体酸价格本身也较高，该路线难以规模化。5)、另外法国专利2830861在报导了乙醛酸与烷氧基芳烃在浓硫酸催化下制备烷氧基取代的扁桃体酸及其衍生物的方法。尽管该方法用在制备多个烷氧基取代的扁桃体酸时收率较高，并成功用于制备胡椒醛及香兰素的生产中。但该专利报导的方法用于苯甲醚生成对甲氧基扁桃体酸时的选择性差、收率低(45％)。迄今还没有其它文献提及该方法用于制备对甲氧基扁桃体酸的例子。由于方法5)具有简单明了，原材料价廉易得，绿色环保的特点，有进一步研发的价值。因此本专利技术人对该反应进行了细心研究，结果发现通过添加一定助剂可以大大提高反应的选择性，同时也发现该反应的选择性、反应速度等对所加入的助剂的种类和多少关系很大，存在着适宜的种类和适宜量。
技术实现思路
：为了克服上述工艺的不足，本专利技术的目的在于提供一种对甲氧基扁桃体酸的制备方法，与现有的方法相比，要求所专利技术的方法具有设备要求简单、操作方便、反应过程绿色环保，原材料价廉，易控，具有良好的工业化前景。为达到上述目的，本专利技术的技术方案为：一种对甲氧基扁桃体酸的制备方法，其特征在于：1)以乙醛酸、苯甲醚为原料，加入适量的水，在强质子酸催化下，加入一定量的助剂生成对甲氧基扁桃体酸。2)所述步骤1中，乙醛酸为浓度为40％以上的乙醛酸水溶液，强质子酸为浓硫酸、浓磷酸、高氯酸等。3)所述步骤1中，所用助剂可以是在反应的条件下稳定的有机溶剂，如酸类、醚类、酮类、酯类或酰胺类等。优选地：所述步骤1)中苯甲醚与乙醛酸的摩尔比为1∶1～1.5，优选1∶1.1，反应温度为-5℃～+5℃，优选0℃～5℃，对于50％的乙醛酸，水的摩尔用量为苯甲醚的1～2倍，优选为1.5倍。所述步骤2)所使用的强酸优选浓硫酸，优选的摩尔用量为苯甲醚的2倍，反应时间为7～15小时。所述步骤3)中所用助剂为醋酸、乙酸乙酯、4-甲基戊-2-酮、DMF、乙腈、吡啶、二乙醇二甲醚、四乙二醇二甲醚等，优选的助剂是能与水互溶的乙二醇醚类，如二乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚等，更优选的为二乙二醇二甲醚。本专利技术所涉及的路线如下：具体实施方式本专利技术的关键点是以苯甲醚和乙醛酸水溶液为原料，在质子酸催化下反应并通过加入一定量的辅助溶剂来达到提高选择性及产率的目的。避免了现有方法中使用有毒、环境危害大、或贵重原料的使用。同时整个过程简单、安全、低成本。下面的实施例可以更具体地理解本发明，但例实施例是对专利的进一步说明而不是限制本专利技术的范围。实施例1：不加辅助溶剂250毫升三口瓶中加入50％乙醛酸16.3克(0.11mole)，冷却到0℃以下慢慢滴入浓硫酸20克(0.2mole)和水2.7克(0.15mole)的混合溶液。控制温度在℃左右，缓慢滴加10.8克(0.1mole)苯甲醚。苯甲醚加完后继续控温在0度左右搅拌反应，HPLC跟踪反应进程。7小时后，苯甲醚转化率为97.7％，对甲氧基扁桃体酸33.7％、双(对甲氧基苯基)-乙酸45.3％、苯甲醚2.3％。实施例2：加醋酸250毫升三口瓶中加入50％乙醛酸16.3克(0.11mol)、5毫升醋酸，冷却到0℃以下慢慢滴入浓硫酸20克(0.2mol)和水2.7克(0.15mol)的混合溶液。控制温度在0℃左右，缓慢滴加10.8克(0.1mol)苯甲醚。苯甲醚加完后继续控温在0℃左右搅拌反应，HPLC跟踪反应进程。7小时后，苯甲醚转化率为95.2％，对甲氧基扁桃体酸47.2％、双-(对甲氧基苯基)-乙酸44.1％、苯甲醚4.8％。实施例3：加4-甲基-2-戊酮250毫升三口瓶中加入50％乙醛酸16.3克(0.11mol)、5毫升4-甲基-2-戊酮，冷却到0℃以下慢慢滴入浓硫酸20克(0.2mol)和水2.7克(0.15mol)的混合溶液。控制温度在0℃左右，缓慢滴加10.8克(0.1mol)苯甲醚。苯甲醚加完后继续控温在0℃左右搅拌反应，HPLC跟踪反应进程。7小时后，苯甲醚转化率为93.7％，对甲氧基扁桃体酸54.8％、双-(对甲氧基苯基)-乙酸31.8％、苯甲醚6.3％。实施例4：加二乙醇二甲醚250毫升三口瓶中加入50％乙醛酸16.3克(0.11mole)、5毫升二乙二醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对甲氧基扁桃体酸的制备方法，其特征在于：以乙醛酸、苯甲醚为原料，加入适量的水，在强质子酸催化下，加入一定量的助剂生成对甲氧基扁桃体酸。

【技术特征摘要】
1.一种对甲氧基扁桃体酸的制备方法，其特征在于：以乙醛酸、苯甲醚为原料，加入适量
的水，在强质子酸催化下，加入一定量的助剂生成对甲氧基扁桃体酸。
2.根据权利要求1所述步骤中，乙醛酸为浓度为40％以上的乙醛酸水溶液，强质子酸为浓硫酸、
浓磷酸、高氯酸等。
3.根据权利要求1所述步骤中，所用助剂可以是在反应的条件下稳定的有机溶剂，如酸类。
醚类、酮类、酯类或酰胺类等。
4.根据权利要1所述步骤中，苯甲醚与乙醛酸的的摩尔比为1∶1～1.5，更优选地1∶1.1，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：敬炳文，史慧，赵正达，
申请(专利权)人：张家港九木科技有限公司，
类型：发明
国别省市：