一种新型的聚乙二醇化磷脂包载胰岛素的口服胶束制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种可供口服的胰岛素纳米胶束制剂，其含有治疗有效量的胰岛素、聚乙二醇化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。该胰岛素胶束制剂采用一步自组装方法制备，可形成粒径非常均一的粒子，对胰岛素的包封率可达99.0％以上。在该胶束制剂中，聚乙二醇长链可以分布于包载药物的疏水核的表面形成亲水性保护膜，有利于克服消化道系统中存在粘液层屏障、酶屏障及上皮屏障，保护胰岛素顺利进入血液循环系统发挥降血糖活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及一种可供口服的胰岛素胶束制剂及其制备方法。
技术介绍
胰岛素(Insulin，INS)由于其独特的降血糖疗效，迄今为止是胰岛素依赖性糖尿病患者的首选药。目前，几乎所有的胰岛素制剂都通过注射给药。这不仅给患者带来很大的经济负担，影响了患者及其家属的生活质量，同时频繁长期注射用药还会产生诸多不良反应如：胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等。口服给药是最普通的一种给药方式，是众多给药途径中最容易被患者接受的一种，特别是对于那些需要长期或者频繁用药的患者而言，药物口服这一给药方式在顺应性方面大大优于其他给药途径。胰岛素的口服给药途径可模拟生理性胰岛素分泌，重建生理状态下门静脉胰岛素浓度和外周循环胰岛素浓度近似1∶5的比例，因此，口服输送系统是胰岛素最理想的非注射给药途径，避免了注射疼痛及不便，患者的依从性强。胰岛素口服输送系统要解决的关键问题是提高其生物利用度，使其达到有效的血药浓度。聚合物胶束载药系统以其性质稳定、生物相容性以及增溶性等优点受到越来越多的关注，是近年来药学领域的一个研究热点。目前，聚合物胶束制剂的研究大多集中于注射给药。胶束制剂粒径小、性质稳定、制备方法简单，并对其包载的药物具有保护作用等优点，人们开始研究其作为口服给药的载体。将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激性，增加吸收部位的药物浓度，提高药物在胃肠道中的稳定性，进而提高药物生物利用度。聚合物胶束是两亲性聚合物在水溶液中自发形成的热力学稳定体系。这个过程是由疏水片段从水溶液中撤出并聚合引起的自由能降低推动的。与低分子表面活性剂相比，两亲性聚合物的CMC低，这使聚合物胶束在一定程度上更能抵御溶液的稀释，同时，组成胶束核疏水片段结合紧密，在生理环境中被大理体液稀释后，不容易解离，稳定性更好。胶束作为药物载体具有独特的优势：位于胶束核位置的疏水性片段作为脂溶性药物的储库，可以通过化学的、物理的或者静电力的作用与药物相结合，进而起到改善脂溶性药物在体液中的溶解性、避免其在生物环境中的失活，改变其在体内的吸收行为。两亲性聚合物至少是由亲水和亲脂两部分组成的高分子聚合物，目前这类聚合物的亲水性片段大都选用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)。PEG水溶性良好，具有高度水合特性，为胶束提供足够的空间位阻。此外，它的生物相容性良好，并已通过FDA认证，因此广泛作为药用辅料使用。
技术实现思路
本专利技术的专利技术构思：基于聚乙二醇化磷脂制备的胶束给药系统不仅具有一般纳米微粒给要系统的优点：粒径小，基本在10nm～1000nm之间，是一种动力学稳定的体系，一方面避免了其他微粒给药系统例如脂质体，易于聚集成团的的缺点；另一方面更可改善药物分布，提高药物疗效。采用聚乙二醇化磷脂作为载体材料，PEG链可以在粒子的表面形成亲水性保护层，能够进一步发挥胶束给药系统的优势。目前，有关聚乙二醇化磷脂制备的胶束作为胰岛素的口服递送系统的研究国内外均尚未见报道。一方面，聚乙二醇化磷脂制备的胶束可以提高胰岛素药物的溶解度，另一方面，胶束的水溶性片段可以保护药物免受胃酸和消化道中酶的破坏，进而提高胰岛素的口服生物利用度，是一种理想的口服给药载体。本专利技术的目的在于提供一种可供口服的胰岛素胶束制剂。口服给药后，能够保护胰岛素迅速穿过肠道粘液层，减少消化道蛋白水解酶的降解，克服上皮屏障，进入血液循环，起到降血糖的作用。因此，本专利技术提供一种可供口服的胰岛素胶束制剂，其含有治疗有效量的胰岛素、聚乙二醇化磷脂、以及药学上可接受的辅剂，所述可供口服的胰岛素胶束制剂优选为肠溶制剂，更优选为肠溶胶囊制剂。本专利技术的另一个目的是提供可供口服的胰岛素胶束制剂的制备方法。本专利技术的主要内容是利用聚乙二醇化磷脂作为主要辅料，采用适当的制剂手段制备口服的胰岛素胶束制剂。本专利技术的胰岛素胶束制剂中的聚乙二醇化磷脂，有利于胰岛素分子迅速穿过肠道粘液层，减少胰岛素分子与消化道中蛋白水解酶的接触，保护胰岛素分子顺利进入血液循环，起到降血糖作用。专利技术详述本专利技术提供了一种可供口服的胰岛素胶束制剂，其含有治疗有效量的胰岛素、聚乙二醇化磷脂、以及药学上可接受的辅剂。本专利技术涉及的胰岛素胶束根据需要可以是溶液形式，也可以是冻干形式。按照本专利技术，所述胰岛素和聚乙二醇化磷脂的摩尔比是1∶2至1∶20，优选1∶4至1∶10。本专利技术的聚乙二醇化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而成。用于本专利技术的聚乙二醇化磷脂，其结构中磷脂部分的脂肪酸包含的碳原子数为10～24个，优选的是12、14、16、18、20、22、24个碳原子，脂肪酸链可以是饱和的，也可以是部分饱和的，特别需要指出的脂肪酸为月桂酸(12碳)、肉豆蔻酸(14碳)、棕榈酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亚油酸(18碳)、廿酸(20碳)、山俞酸(22碳)、木焦油酸(24碳)。聚乙二醇化磷脂，其磷脂部分可以是磷酯酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝胺酸(PS)二磷脂酰甘油、缩酸磷脂、溶血磷脂胆碱(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)等。聚乙二醇化磷脂，其聚乙二醇分子量范围为500～20000道尔顿，优选聚乙二醇分子量范围为1000～10000道尔顿，更优选的范围1000～5000道尔顿，最优选的聚乙二醇分子量为2000道尔顿。本专利技术的聚乙二醇化磷脂优选是聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。在本专利技术的胰岛素胶束制剂中，胶束的粒径范围为5-100nm，优选10-50nm，最优选10-20nm。本专利技术所述的胰岛素胶束制剂，是采用聚乙二醇化磷脂作为载体，通过一定的制剂手段，将治疗量的胰岛素包裹于所形成的胶束中，制剂中未添加任何的促吸收剂、酶抑制剂等。本专利技术还提供了胰岛素胶束制剂的制备方法，包括将胰岛素包裹于聚乙二醇化磷脂形成的胶束中，制备成可供口服的胰岛素胶束制剂。根据本专利技术的胰岛素胶束制剂的制备方法具体包括以下步骤：(1)将胰岛素在纯水或稀盐酸溶液(pH3.0)中混悬或溶解；(2)将聚乙二醇化磷脂在纯水中溶解；(3)将(1)与(2)混合，在25-60℃下水化30-60min，最优条件为50℃水化30min完成胰岛素与胶束的动态装配过程。根据本专利技术，胰岛素的单位剂量为50-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可供口服的胰岛素胶束制剂，包含胰岛素、聚乙二醇化磷脂，以及药学上可接受的辅剂，其中，所述胰岛素和聚乙二醇化磷脂的摩尔比是1∶2至1∶20，所述的聚乙二醇化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而成，优选其中胰岛素和聚乙二醇化磷脂的摩尔比是1∶4至1∶10。

【技术特征摘要】
1.一种可供口服的胰岛素胶束制剂，包含胰岛素、聚乙二醇化磷脂，
以及药学上可接受的辅剂，其中，所述胰岛素和聚乙二醇化磷脂的摩尔
比是1∶2至1∶20，所述的聚乙二醇化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与
磷脂分子上的含氮碱基结合而成，优选其中胰岛素和聚乙二醇化磷脂的
摩尔比是1∶4至1∶10。
2.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇化磷脂中磷
脂部分的脂肪酸包含10-24个碳原子，脂肪酸链是饱和的或部分饱和的，
优选月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、二十酸、山俞
酸、或木焦油酸。
3.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中所述聚乙二醇化磷脂中的磷
脂为磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、二磷脂酰
甘油、缩酸磷脂、溶血胆碱磷脂、或溶血乙醇胺磷脂。
4.根据权利要求3所述的胶束制剂，所述聚乙二醇化磷脂中的磷脂
为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺。
5.根据权利要求1所述的胶束制剂，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏秀莉，于继兵，梁伟，
申请(专利权)人：中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11