一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物及其制备方法，该组合物中含有以下组分：异亮氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、苹果酸以及注射用水。该组合物不含有亚硫酸盐类抗氧剂，苹果酸作为pH值调节剂、金属离子螯合剂或稳定剂，还可提高各种氨基酸的生物利用度，盐酸半胱氨酸作为抗氧剂，生产过程中全程充氮，以降低产品中残留氧，使得产品质量优于已经上市的同类产品复方氨基酸注射液15-HBC，临床使用更加安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，更具体涉及一种复方氨基酸注射液（15-HBC）组合物，同时还涉及一种复方氨基酸注射液（15-HBC）组合物的制备方法。本专利技术适用于不能口服或经肠道补给营养，以及营养不能满足需要的患者，可静脉输注本组合物以满足机体合成蛋白质的需要，用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进，消化系统功能障碍，营养恶化及免疫功能下降病人的营养支持，以及用于手术后病人营养的改善。
技术介绍
复方氨基酸注射液（15-HBC）为肠外营养药，在临床应用中有着特殊重要的地位。其处方是根据应激创伤血浆氨基酸谱特点设计的，为第四代高浓度支链氨基酸。现在是临床上各种应激状态及危重患者的首选营养制剂。本品含高浓度的支链氨基酸，严重创伤、感染、应激状态的患者输注后可抑制肌肉蛋白的分解；在能量供应充足时本品参与蛋白质的合成代谢，改善氮平衡以利于创伤修复及抗感染；在应激状态下本品可提供能量，减少患者体重的下降幅度和负氮平衡，有利于伤口愈合及器官生理功能恢复。本品中的碱性氨基酸采用醋酸盐或游离碱，含氯量低，应用中可减少代谢性酸中毒。适用于大面积烧伤及创伤和严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统障碍及营养恶化和免疫功能低下患者的营养支持，也可用于手术后病人改善营养状态。氨基酸输液产品中某些不稳定的氨基酸，如色氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸等，在高温、氧气、金属离子等作用下，会发生降解，而使溶液颜色变黄、氨基酸含量下降和有关物质增加，使得氨基酸输液产品临床应用风险增加。复方氨基酸注射液（15-HBC）属于大输液产品，必须终端灭菌，为了保证产品的稳定性，国内很多企业在产品中加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂。但是，焦亚硫酸钠对人体是有害的，目前临床上已报道诸多不良反应，最常见的是亚硫酸盐过敏（尤其是哮喘病人），症状是支气管痉挛、喘鸣、呼吸困难、恶性喉部水肿，低血压、休克甚至死亡。此外，还有一些研究报道，亚硫酸盐可能对染色体及DNA造成损伤，以及蛋白质中双硫键的不可逆反应等。目前，几乎所有的复方氨基酸注射液（15-HBC）生产厂家在产品中都添加了焦亚硫酸钠作为抗氧剂，尽管《中国药典》中明确规定注射剂中如使用焦亚硫酸钠，一般浓度为0.1%～0.2%，但是临床应用的风险还是不可避免地存在。中国专利CN101120917A公开了一种不含抗氧剂的复方氨基酸注射液，其特征在于生产的全过程用氮气进行保护。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可以不加亚硫酸盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平。从其公开的工艺看还存在一定的漏洞，能否达到目的还存在不确定因素。中国专利CN102940628A中公开了一种复方氨基酸注射液及其制备方法，其特征在于不含亚硫酸盐类抗氧剂，采用了半胱氨酸和依地酸钙钠作为抗氧剂和金属离子螯合剂，然后生产过程中采用氮气保护而实现。我们发现，依地酸钙钠具有较强的金属离子螯合作用，虽然不会明显影响血钙浓度，但是可能会影响血液中其他微量元素浓度，使得临床用药方面存在一定的风险。中国专利CN101439036A中公开了一种含18种氨基酸的组合物，其特征在于不含亚硫酸盐类抗氧剂，采用了盐酸半胱氨酸和柠檬酸作为抗氧剂和金属离子螯合剂，然后生产过程中采用氮气保护而实现。我们发现，柠檬酸并不像专利申请文件中所述的那样具有较好的抗氧化作用，柠檬酸作为金属离子螯合剂或稳定剂，可能与盐酸半胱氨酸协同作用以保护氨基酸的稳定性。苹果酸具有与柠檬酸同样的金属离子螯合作用或稳定剂作用，同样参与三羧酸循环，此外，苹果酸可能具有与柠檬酸相同或更好的生理作用：A、可提高氨基酸的生物利用度。B、可减少抗癌药物对正常细胞的侵害，用于癌症放、化疗后的辅助药物。C、可促进氨代谢，降低血氨浓度，对肝脏有保护作用，是治疗肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障碍导致的高血氨症的良药。D、可作为治疗心脏病基础液成分之一，用于K+、Mg2+的补充，保持心肌的能量代谢，对心肌梗塞的缺血性心肌层起到保护作用。E、可以改善脑组织的能量代谢，调整脑内神经递质，有利于学习记忆功能的恢复，对学习记忆有明显的改善作用。F、可用于治疗贫血、免疫力低下、尿毒症、高血压等疾病。因此，探索生产不含亚硫酸盐类抗氧剂的复方氨基酸注射液，值得研究。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的第一个目的是在于提供了一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物，配方合理，使用方便，本组合物含高浓度支链氨基酸，可抑制严重创伤、感染、应激状态病人肌肉蛋白分解，参与蛋白质合成，改善氮平衡，以利创伤修复及抗感染。临床上针对性强，处方中含高支链和低芳香族氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸）的特殊配方，具有纠正血浆氨基酸谱紊乱的作用，对治疗肝昏迷，肝性脑病有一定作用，同时补充病人营养。本专利技术的注射液15-HBC在保证产品稳定性的同时，可以彻底消除亚硫酸盐类对人体的副作用。本专利技术的另一个目的是在于提供了一种所述复方氨基酸注射液15-HBC组合物的制备方法，方法易行，操作简便，配制过程中全程采用氮气保护，可有效地抑制或者缓解不稳定氨基酸的降解。灌装完成后，抽真空充纯氮气，比常规的充氮方式效果更好，更能降低产品中的残留氧。苹果酸可螯合溶液中可能存在的金属离子，降低或抑制金属离子催化氨基酸氧化的速率，或者与不稳定氨基酸上的基团作用而产生稳定剂作用。取代了焦亚硫酸钠，彻底消除了其对人体的副作用。盐酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用，可进一步保证产品的稳定性。为了实现上述的目的，本专利技术采用以下技术措施：一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下：所述注射液15-HBC组合物的pH值为5.5～7.0。一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下（优选范围）：所述注射液15-HBC组合物的pH值为5.5～7.0。一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下（更优范围）：所述注射液15-HBC组合物的pH值为5.5～7.0。一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下（最佳配方）：所述注射液15-HBC组合物的pH值为6.0。一种上述各配方复方氨基酸注射液15-HBC组合物的制备方法，其步骤如下：A、在浓配罐中加入适量新鲜注本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方氨基酸注射液15‑HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15‑HBC组合物的组成如下：原料                   用量          原料                 用量异亮氨酸            6.66－8.5g，     亮氨酸             12.78－15g， 醋酸赖氨酸            4.8－7g，     甲硫氨酸            1.5－3.5g，    苯丙氨酸             2.2－4.5g，     苏氨酸              1.0－3.5g，    色氨酸               0.3－1.5g，     缬氨酸             6.86－10.5g，    丙氨酸                 2－7g，      精氨酸              4.8－7.5g，    组氨酸                1－2.5g，     脯氨酸               4.3－8.5g，    丝氨酸               2.3－4.5g，     甘氨酸               2.3－4.5g，       盐酸半胱氨酸        0.1－0.4g，      苹果酸               0.3g~3.0g，注射用水               余量；   所述注射液15‑HBC组合物的pH值为5.5~7.0。...

【技术特征摘要】
1.一种复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下：
原料                   用量          原料                 用量
异亮氨酸            6.66－8.5g，     亮氨酸             12.78－15g， 
醋酸赖氨酸            4.8－7g，     甲硫氨酸            1.5－3.5g，
    苯丙氨酸             2.2－4.5g，     苏氨酸              1.0－3.5g，   
 色氨酸               0.3－1.5g，     缬氨酸             6.86－10.5g，
    丙氨酸                 2－7g，      精氨酸              4.8－7.5g，   
 组氨酸                1－2.5g，     脯氨酸               4.3－8.5g，
    丝氨酸               2.3－4.5g，     甘氨酸               2.3－4.5g，   
    盐酸半胱氨酸        0.1－0.4g，      苹果酸               0.3g~3.0g，
注射用水               余量；
   所述注射液15-HBC组合物的pH值为5.5~7.0。
2.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下：
原料                   用量           原料                 用量
异亮氨酸              7－8g，        亮氨酸             13－14.5g， 
醋酸赖氨酸            5－6.5g，      甲硫氨酸            1.8－3.2g，
    苯丙氨酸              2.5－4.2g，      苏氨酸             1.4－3.2g，   
 色氨酸               0.8－1.2g，       缬氨酸             7.5－9g，
    丙氨酸                 3－6g，        精氨酸               5－7g，   
 组氨酸               1.2－2.2g，       脯氨酸              4.6－8.2g，
    丝氨酸               2.6－4.2g，       甘氨酸              2.8－4.2g，   
    盐酸半胱氨酸        0.15－0.35g，      苹果酸             0.8g~2.5g，
注射用水               余量；
    所述注射液15-HBC组合物的pH值为5.5~7.0。
3.根据权利要求1所述的复方氨基酸注射液15-HBC组合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC组合物的组成如下：
原料                   用量          原料                 用量
异亮氨酸            7.2－7.66g，      亮氨酸             13.5－14g， 
醋酸赖氨酸           5....

【专利技术属性】
技术研发人员：李金屏，甘周阳，
申请(专利权)人：湖北一半天制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42