作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物制造技术

某些含有稠合吡咯和稠合吡唑的杂环化合物是可用于治疗血清素介导的疾病的血清素调节剂。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200480033737.8(国际申请号为PCT/US2004/030190)、申请日为2004年9月15日、专利技术名称为“作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术提供了为血清素受体调节剂的化合物。更特别地是，本发明提供了稠合杂环化合物，所述稠合杂环化合物是可用于治疗由血清素受体活性介导的疾病的血清素受体调节剂。专利技术背景血清素(5-羟色胺，5-HT)是通过多种受体发挥作用的主要神经递质。迄今，已经发现了至少十五种不同的5-HT受体，大部分作为克隆cDNA的结果，并且这些受体已经被分为七类(5-HT1至5-HT7)(Hoyer,D.等人.Pharmacol.Biochem.Behav.(2002)71,533-554)。十五种克隆的5-HT受体当中有十四种是在脑中表达的。5-HT与很多疾病特别是中枢神经系统的疾病有牵连，所述中枢神经系统的疾病包括：抑郁、焦虑、精神分裂症、进食障碍、强迫症、学习和记忆机能障碍、偏头痛、慢性疼痛、感觉知觉障碍、运动原活性障碍、温度调节障碍、伤害感受、性功能障碍、激素分泌和认知障碍。多种5-HT受体的鉴定为表征被认为通过血清素能系统起作用的现有治疗剂提供了机会。因此，这就导致认识到很多药物具有非选择性特性(Roth,B.L.等人.Neuroscientist(2000)6(4)252-262)。例如，除了其它种类的受体以外，抗精神病药物氯氮平、氯丙嗪、氯氟哌醇和奥氮平还对多种血清素受体表现出亲和力。对于包括丙米嗪、去甲替林(nortriptaline)、氟西汀和舍曲林在内的抗抑郁药，也注意到类似特性。类似地，抗偏头痛剂舒马曲坦对几种血清素受体显示出高亲和性。尽管选择性的缺乏通常是有利治疗结果的原因，但其也引起不良的和剂量限制的副作用(Stahl,S.M.Essential Psychopharmacology,2nd ed.,Cambridge University Press,Cambridge,U.K.,2000)。因此，血清素和去甲肾上腺素摄取的抑制以及5-HT2受体阻断带来三环抗抑郁药的治疗效果。相反，它们对组胺H1、毒蕈碱和α-肾上腺素能受体的阻断能够分别导致镇静、视力模糊和直立性低血压。同样，包括奥氮平和氯氮平在内的非典型抗精神病药物，基于它们对5-HT2、D2和5-HT7受体的作用，被认为具有积极的治疗效果。相反，它们的副作用的倾向性归因于其对多巴胺能、血清素能和肾上腺素能受体的亲和力。因此，更具选择性的配体具有改善不适当的药理学和提供新疗法的潜能。更重要的是，获得具有已知受体选择性的化合物的能力，提供了靶向多种治疗机理和改善单一药物所具有的临床反应的前景。专利技术概述本专利技术涉及式(I)、(II)和(III)的化合物：其中m是0、1或2；n是1、2或3；p是1、2或3，条件是，在m是1的情况下p不是1；m+n小于或等于4；m+p小于或等于4；q是0或1；r是0、1、2、3、4或5；R3是-C1-4烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，所述每一基团任选被-C1-3烷基、-OH或卤素取代；Ar是选自下列的芳基或杂芳基环：a)苯基，其任选被Rr单取代、二取代或三取代，或者在相邻碳原子上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)l-2N(Cl-4烷基)(CH2)-二取代；Rr是选自下列的基团：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6链烯基、-OC3-6链烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H或C1-6烷基)、-(C＝O)N(Ry)Rz、-(N-Rt)CORt、-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt是H或C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、1或2)、-SO2N(Ry)Rz、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；b)在两个相邻碳环单元上与三元烃部分稠合以形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)替代的碳原子，并且所述部分具有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rr单取代、二取代或三取代；c)在两个相邻环单元上与四元烃部分稠合以形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，所述稠合环任选被Rr单取代、二取代或三取代；d)任选被Rr单取代、二取代或三取代的萘基；e)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有五个环原子，具有是连接位点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)替代的碳原子，具有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原子，任选被Rr单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选被Rr单取代、二取代或三取代；和f)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有六个环原子，具有是连接位点的碳原子，具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，任选被Rr单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选被Rr单取代或二取代；g)被选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：苯基、吡啶基、噻吩基、唑基和四唑基，其中所述生成的被取代的部分任选进一步被Rr单取代、二取代或三取代；ALK是支链或非支链C1-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8亚炔基或C3-8亚环烯基，所述基团任选被独立地选自下列的取代基单取代、二取代或三取代：-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基或C2-6链烯基)、-(C＝O)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2C1-6烷基(其中Rc是H或C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)d)-C1-6烷基(其中d选自0、1或2)、-SO2N(Ra)Rb、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；CYC是氢或选自下列基团的碳环、杂环、芳基或杂芳基环：i)苯基，所述苯基任选被R本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有血清素受体调节活性的式(III)的化合物：其中m是0、1或2；n是1、2或3；m+n小于或等于4；q是0或1；r是0、1、2、3、4或5；R3是‑C1‑4烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，所述每一基团任选被‑C1‑3烷基、‑OH或卤素取代；Ar是选自下列的芳基或杂芳基环：a)苯基，其任选被Rr单取代、二取代或三取代，或者在相邻碳原子上被‑OC1‑4亚烷基O‑、‑(CH2)2‑3NH‑、‑(CH2)1‑2NH(CH2)‑、‑(CH2)2‑3N(C1‑4烷基)‑或‑(CH2)l‑2N(Cl‑4烷基)(CH2)‑二取代；Rr选自‑OH、‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑C2‑6链烯基、‑OC3‑6链烯基、‑C2‑6炔基、‑OC3‑6炔基、‑CN、‑NO2、‑N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H或C1‑6烷基)、‑(C＝O)N(Ry)Rz、‑(N‑Rt)CORt、‑(N‑Rt)SO2C1‑6烷基(其中Rt是H或C1‑6烷基)、‑(C＝O)C1‑6烷基、‑(S＝(O)n)‑C1‑6烷基(其中n选自0、1或2)、‑SO2N(Ry)Rz、‑SCF3、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑COOH和‑COOC1‑6烷基；b)在两个相邻碳环单元上与三元烃部分稠合以形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1‑4烷基)替代的碳原子，并且所述部分具有至多一个任选被‑N＝替代的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rr单取代、二取代或三取代；c)在两个相邻环单元上与四元烃部分稠合以形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被‑N＝替代的碳原子，所述稠合环任选被Rr单取代、二取代或三取代；d)任选被Rr单取代、二取代或三取代的萘基；e)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有五个环原子，具有是连接位点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1‑4烷基)替代的碳原子，具有至多一个任选被‑N＝替代的另外的碳原子，任选被Rr单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选被Rr单取代、二取代或三取代；和f)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有六个环原子，具有是连接位点的碳原子，具有一个或两个被‑N＝替代的碳原子，任选被Rr单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选被Rr单取代或二取代；g)被选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：苯基、吡啶基、噻吩基、唑基和四唑基，其中所生成的被取代的部分任选进一步被Rr单取代、二取代或三取代；ALK是支链或非支链C1‑8亚烷基、C2‑8亚链烯基、C2‑8亚炔基或C3‑8亚环烯基，所述基团任选被独立地选自下列的取代基单取代、二取代或三取代：‑OH、‑OC1‑6烷基、‑OC3‑6环烷基、‑CN、‑NO2、‑N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独立地选自H、C1‑6烷基或C2‑6链烯基)、‑(C＝O)N(Ra)Rb、‑(N‑Rc)CORc、‑(N‑Rc)SO2C1‑6烷基(其中Rc是H或C1‑6烷基)、‑(C＝O)C1‑6烷基、‑(S＝(O)d)‑C1‑6烷基(其中d选自0、1或2)、‑SO2N(Ra)Rb、‑SCF3、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑COOH和‑COOC1‑6烷基；CYC是氢或选自下列基团的碳环、杂环、芳基或杂芳基环：i)苯基，所述苯基任选被Rq单取代、二取代或三取代，或者在相邻的碳原子上被‑OC1‑4亚烷基O‑、‑(CH2)2‑3NH‑、‑(CH2)1‑2NH(CH2)‑、‑(CH2)2‑3N(C1‑4烷基)‑或‑(CH2)1‑2N(C1‑4烷基)(CH2)‑二取代；Rq选自‑OH、‑C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑OC3‑6环烷基、苯基、‑O苯基、苄基、‑O苄基、‑CN、‑NO2、‑N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独立地选自H、C1‑6烷基或C2‑6链烯基，或者Ra和Rb可以与所连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环是5－7元环，任选具有一个被>O、＝N‑、>NH或>N(C1‑4烷基)替代的碳原子，任选具有一个被‑OH取代的碳原子，并且在环上任选具有一个或两个不饱和键)，‑(C＝O)N(Ra)Rb、‑(N‑Rc)CORc、‑(N‑Rc)SO2Cl‑6烷基(其中Rc是H或Cl‑6烷基，或者同一取代基中的两个Rc可以与其连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环是4－6元环)、‑N‑(SO2Cl‑6烷基)2、‑(C＝O)Cl‑6烷基、‑(S＝(O)d)‑Cl‑6烷基(其中d选自0、1或2)、‑SO2N(Ra)Rb、‑SCF3、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑COOH和‑COOCl‑6烷基；ii)...

【技术特征摘要】
2003.09.17 US 60/504,528;2004.03.11 US 60/552,6731.具有血清素受体调节活性的式(III)的化合物：
其中
m是0、1或2；
n是1、2或3；
m+n小于或等于4；
q是0或1；
r是0、1、2、3、4或5；
R3是-C1-4烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，所述每一基团任选被-C1-3烷基、-OH或卤素取代；
Ar是选自下列的芳基或杂芳基环：
a)苯基，其任选被Rr单取代、二取代或三取代，或者在相邻碳原子
上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)l-2N(Cl-4烷基)(CH2)-二取代；
Rr选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6链烯基、-OC3-6链烯基、
-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自
H或C1-6烷基)、-(C＝O)N(Ry)Rz、-(N-Rt)CORt、-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中
Rt是H或C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、
1或2)、-SO2N(Ry)Rz、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
b)在两个相邻碳环单元上与三元烃部分稠合以形成稠合的五元芳环
的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)
替代的碳原子，并且所述部分具有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原

\t子，所述稠合环任选被Rr单取代、二取代或三取代；
c)在两个相邻环单元上与四元烃部分稠合以形成稠合的六元芳环的
苯基，所述部分具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，所述稠合环任选被
Rr单取代、二取代或三取代；
d)任选被Rr单取代、二取代或三取代的萘基；
e)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有五个环原子，具有是连接位点
的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)替代的碳原子，
具有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原子，任选被Rr单取代或二取
代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中
所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选被Rr单取代、二取代或三取代；
和
f)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有六个环原子，具有是连接位点
的碳原子，具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，任选被Rr单取代或二取
代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中
所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选被Rr单取代或二取代；
g)被选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：苯基、吡啶基、噻吩
基、唑基和四唑基，其中所生成的被取代的部分任选进一步被Rr单取
代、二取代或三取代；
ALK是支链或非支链C1-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8亚炔基或C3-8亚环烯基，所述基团任选被独立地选自下列的取代基单取代、二取代或
三取代：-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Ra)Rb(其中
Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基或C2-6链烯基)、-(C＝O)N(Ra)Rb、
-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2C1-6烷基(其中Rc是H或C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)d)-C1-6烷基(其中d选自0、1或2)、-SO2N(Ra)Rb、-SCF3、
卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
CYC是氢或选自下列基团的碳环、杂环、芳基或杂芳基环：
i)苯基，所述苯基任选被Rq单取代、二取代或三取代，或者在相邻
的碳原子上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、
-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Rq选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、

\t苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-CN、-NO2、-N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独
立地选自H、C1-6烷基或C2-6链烯基，或者Ra和Rb可以与所连接的氮一
起形成另外的脂族烃环，所述环是5－7元环，任选具有一个被>O、＝N-、
>NH或>N(C1-4烷基)替代的碳原子，任选具有一个被-OH取代的碳原子，
并且在环上任选具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(Ra)Rb、
-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2Cl-6烷基(其中Rc是H或Cl-6烷基，或者同一取
代基中的两个Rc可以与其连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环
是4－6元环)、-N-(SO2Cl-6烷基)2、-(C＝O)Cl-6烷基、-(S＝(O)d)-Cl-6烷基(其
中d选自0、1或2)、-SO2N(Ra)Rb、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH
和-COOCl-6烷基；
ii)在两个相邻的碳环单元上与三元烃部分稠合以形成稠合的五元
芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)替代的碳原子，并且所述部分具有至多一个任选被-N＝替代的另外的
碳原子，所述稠合环任选被Rq单取代、二取代或三取代；
iii)在两个相邻的碳环单元上与四元烃部分稠合以形成稠合的六元
芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，所述稠合环
任选被Rq单取代、二取代或三取代；
iv)任选被Rq单取代、二取代或三取代的萘基；
v)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有五个环原子，具有是连接位点
的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)替代的碳原子，具
有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原子，任选被Rq单取代或二取代，
并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述
苯并稠合或吡啶并稠合部分任选被Rq单取代、二取代或三取代；
vi)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有六个环原子，具有是连接位点
的碳原子，具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，任选被Rq单取代或二
取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其
中所述苯并稠合或吡啶并稠合部分任选被Rq单取代或二取代；
vii)3－8元非芳族碳环或杂环，所述环具有0、1或2个非相邻的选
自O、S、-N＝、>NH或>NRq的杂原子，具有0、1或2个不饱和键，具
有0、1或2个是羰基的碳单元，任选具有一个形成桥的碳单元，具有0

\t－5取代基Rq，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠
合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合部分具有0、1、2或3个取代基
Rq；和
viii)4－7元非芳族碳环或杂环，所述环具有0、1或2个非相邻的选
自O、S、-N＝、>NH或>NRq的杂原子，具有0、1或2个不饱和键，具
有0、1或2个是羰基的碳单元，并且任选具有一个形成桥的碳单元，在
形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子与氮原
子上与4－7元碳环或杂环稠合的杂环，其不在环连接处上具有0或1个
选自O、S、-N＝、>NH或>NRq的可能的另外的杂原子单元，具有0、1
或2个不饱和键，具有0、1或2个是羰基的碳单元，并且稠合环具有0
－5个取代基Rq；
R1选自H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷
基Cl-7烷基、C3-7环烯基、C3-7环烯基C1-7烷基和苯并稠合的C4-7环烷基，
所述每一基团任选被Rp单取代、二取代或三取代；
Rp选自-OH、-OC1-6烷基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、
苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-N(Rs)Ru(其中Rs和Ru独立
地选自H或C1-6烷基，或者可以与连接的氮一起形成另外的脂族烃环，
所述环是5－7元环，任选具有一个被>O、＝N-、>NH或>N(C1-4烷基)替
代的碳，并且在环中任选具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(Rs)Ru、
-(N-Rv)CORv、-(N-Rv)SO2C1-6烷基(其中Rv是H或C1-6烷基，或者同一取
代基中的两个Rv可以与连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环是
4－6元环)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、1或2)、
-SO2N(Rs)Ru、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基，其
中前述苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基取代基任选被独立地选
自下列的取代基单取代、二取代或三取代：-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、
-CN、-NO2、-N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基或C2-6链烯
基)、-(C＝O)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2C1-6烷基(其中Rc是H或
C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6烷基、-S(＝(O)d)-C1-6烷基(其中d选自0、1或2)、
-SO2N(Ra)Rb、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
和其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物和可药用盐、酯和酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中m是1或2。
3.权利要求1的化合物，其中m是1。
4.权利要求1的化合物，其中n是1或2。
5.权利要求1的化合物，其中m+n是2或3。
6.权利要求1的化合物，其中q是1。
7.权利要求1的化合物，其中r是0、1或2。
8.权利要求1的化合物，其中r是4。
9.权利要求1的化合物，其中任选取代的R3选自甲基、乙基、丙基、
异丙基、丁基、烯丙基、炔丙基和苄基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是甲基。
11.权利要求1的化合物，其中任选取代的Ar选自：
a)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1,4-二烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1,3-
二氧杂环戊烯基，4-、5-、6-、7-二氢吲哚基，4-、5-、6-、7-异二氢吲哚
基，1,2,3,4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基，1,2,3,4-四氢-异喹啉-4、5、6或
7-基，
b)4-、5-、6-或7-苯并唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5-、
6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，
4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-吲唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶-5、
6、7或8-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-4、5、6或7-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
-4、5或6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4、6或7-基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
-4、5或7-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5、6或7-基，
c)5-、6-、7-或8-异喹啉基，5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7-或
8-喹喔啉基，5-、6-、7-或8-喹唑啉基，
d)萘基，
e)呋喃基、唑基、异唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、
吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、3-吲嗪基、2-苯并唑基、2-或
3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯
并咪唑基、3-吲唑基，
f)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-、3-或

\t4-异喹啉基，2-、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，[1,5]、
[1,6]、[1,7]或[1,8]二氮杂萘-2-、3-或4-基，[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]二氮
杂萘-1-、3-或4-基和
g)联苯基、4-四唑基苯基。
12.权利要求1的化合物，其中任选取代的Ar选自苯基、吡啶基、
噻吩-2-基和噻吩-3-基。
13.权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲
氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙
基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯
基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、
4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、
4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、
2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3-硝基苯基、
4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4
或5-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基、
3,4-二羟基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氟-3-甲基苯
基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲
基噻吩-2-基、5-氯噻吩-3-基、5-甲基噻吩-3-基、4′-氯联苯基和4-四唑基
苯基。
14.权利要求1的化合物，其中任选取代的ALK选自亚甲基、亚乙
基、亚丙基、亚丁基、亚叔丁基、亚戊基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、
2-乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异丁基、3-甲基亚丁基、亚烯
丙基和亚丙-2-炔基。
15.权利要求1的化合物，其中ALK选自亚甲基、三氟甲基亚甲基、
甲氧基羰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、亚乙基、亚丙基、3-甲氧基羰基
亚丙基、3-羧基亚丙基、亚丁基、亚叔丁基、4-羟基亚丁基、4-甲氧基羰
基亚丁基、4-羧基亚丁基、亚戊基、5-羟基亚戊基、1-乙基亚丙基、2-乙
基亚丙基、2-乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异丁基、3-甲基亚
丁基、亚丙-2-炔基、2-二甲基氨基亚乙基和2-氰基亚乙基。
16.权利要求1的化合物，其中任选取代的CYC是氢或选自：
i)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1,4-二烷基，4-、5-、6-、7-苯并-1,3-
二氧杂环戊烯基，4-、5-、6-、7-二氢吲哚基，4-、5-、6-、7-异二氢吲哚
基，1,2,3,4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基，1,2,3,4-四氢-异喹啉-4、5、6或
7-基，
ii)4-、5-、6-或7-苯并唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5-、
6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，
4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-吲唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶-5、
6、7或8-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-4、5、6或7-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
-4、5或6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4、6或7-基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
-4、5或7-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5、6或7-基，
iii)5-、6-、7-或8-异喹啉基，5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7-或
8-喹喔啉基，5-、6-、7-或8-喹唑啉基，
iv)萘基，
v)呋喃基、唑基、异唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、
吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、3-吲嗪基、2-苯并唑基、2-或
3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯
并咪唑基、3-吲唑基，
vi)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-、3-
或4-异喹啉基，2-、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，
[1,5]、[1,6]、[1,7]或[1,8]二氮杂萘-2-、3-或4-基，[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]
二氮杂萘-1-、3-或4-基，
vii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛
基、金刚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶基、
氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉
基、哌啶酮基、2,3-二氢化茚基、二氢吲哚基、羟吲哚基、二氢吡咯并吡
啶基，和
viii)双环[4.1.0]庚烷、八氢吲哚基、八氢异吲哚啉基、十氢喹啉基、
十氢异喹啉基、八氢吡咯并吡啶基和八氢吡咯并吡咯烷基。
17.权利要求1的化合物，其中任选取代的CYC选自氢，苯基，吲

\t哚基，苯并噻唑基，异喹啉基，喹唑啉基，萘-1或2-基，噻吩-2-基，噻
吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶基，环丁基，环戊基，环己基，环
庚基，环辛基，哌啶-2、3或4-基，2-吡咯啉-2、3、4或5-基，3-吡咯啉
-2或3-基，2-吡唑啉-3、4或5-基，吗啉-2、3、5或6-基，硫代吗啉-2、
3、5或6-基，哌嗪-2、3、5或6-基，吡咯烷-2或3-基，高哌啶基、金刚
烷基和八氢吲哚基。
18.权利要求1的化合物，其中任选取代的CYC选自氢、苯基、吡
啶基、环丁基、环戊基、环己基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氢吡喃基、
呋喃-2-基、呋喃-3-基和萘-1或2-基。
19.权利要求1的化合物，其中CYC选自氢、苯基、2-甲氧基苯基、
3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、
4-乙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-
氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基
苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氰基
苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3,4-二
氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-
二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯
基、2,4,6-三氯苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、环丁基、环己基、环戊基、4-
氟-3-甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基-3-氟苯基、3,4-二甲基
苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯
基、4-甲氧羰基苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、4-甲磺酰基氨基-苯基、3-
二甲磺酰基氨基-苯基、4-二甲磺酰基氨基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、
5-氯噻吩-2-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4或5-基、四氢吡喃-2、3或4-
基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羧基乙基-呋喃-2-基、萘-1或2-基、3,4-二
苄氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、
4-羟基-3-氟苯基和3,4-二羟基苯基。
20.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、C1-3烷基、C2-4链烯基、
C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C5-6环烯基、苯并-稠合C5-6环烷基，每一基团任选被Rp单取代、二取代或三取代。
21.权利要求1的化合物，其中任选被Rp取代的R1选自氢、甲基、

\t乙基、丙基和异丙基。
22.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异
丙基、3-羟基丙基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、甲氧基羰基甲基、氨基甲
酰基甲基、苯乙基、苯丙基和羟基乙基。
23.选自下列的权利要求1的化合物：
实例                    化学名称
62  3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
64  3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
66  3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
68  2-丁基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
70  3-(4-氯-苯基)-2-(2-环己基-乙基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
72  3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
82  5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸甲
酯；
83  5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸；
84  5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基]-戊-1-
醇；
89  4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸甲
酯；
90  4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸；
92  4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基]-丁-1-
醇；
94  3-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二氟-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
95  3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
97  3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三
氮杂-薁；
122  3-(4-氯-苯基)-2-环己基甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
126  3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂

\t-薁；
127  2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
129  3-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氟-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
130  5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基甲基]-呋
喃-2-甲酸乙酯；
131  3-(4-氯-苯基)-2-异丁基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
132  3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
133  2-苄基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
136  3-(4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
139  3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三
氮杂-薁；
140  3-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二氟-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
141  3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮
杂-薁；
143  3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
146  2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
149  3-(4-氯-苯基)-2-五氟苯基甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂
-薁；
151  3-(4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
153  3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-
三氮杂-薁；
155  2-(3,4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三
氮杂-薁；
161  4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基甲基]-2-

\t氟-苯酚；
163  4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基甲基]-3-
甲基-苯酚；
164  2-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-1,2,6-三氮杂-薁-2-基甲基]-苯
酚；
176  2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
177  2-环己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
178  3-(4-氯-苯基)-2-环己基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁；
179  2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：NI卡鲁特尔斯，W柴，X邓，CA德沃拉克，AK郭，JT梁，N马尼，DA鲁多尔夫，VD王，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE