用于生产雄甾烷-17-β-羧酸的氟甲基-酯的方法技术

本发明专利技术涉及制备式（I）的有机生物活性化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3如说明书中定义，涉及由这种方法可获得的某些新型中间体及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及制备式（I）的有机生物活性化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3如说明书中定义，涉及由这种方法可获得的某些新型中间体及其用途。【专利说明】用于生产雄留烷-17-β -羧酸的氟甲基-酯的方法
本专利技术描述了用于制备单氟甲基化的有机生物活性化合物的方法，由保护的中间体和/或试剂开始，在脱羧试剂XeF2和BrF3存在下，或使用FCH2SH作为试剂从而获得这些化合物如氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯。
技术介绍
碳-氟键在药品和农业化学产品中是很常见的，因为它通常是代谢稳定性的并且氟原子起到氢原子的生物电子等排体的作用(Ann M.Thayer “FabulousFluorine” Chemical and Engineering News, June5, 2006, Volume84, pp.15-24)。现在上市的大约20%的所有药物化合物和30%~40%的农用化学品都含有氟。氟化和氟烷基化是制备选择性氟化有机化合物的两种主要合成方法。单氟甲基化(向有机分子中选择性引入CH2F基团)比氟化研究得更少。二氟甲基化化合物和单氟甲基化化合物作为有机生物活性化合物的研究，最近业已出现。因此，结构上含有不同-CH2F的各种药物已经开发出来，如:氟喹酮(Af loqualone)、氟替卡松丙酸酯(Jinbo Hu, Wei Zhang, and Fei wang, Chem.Commun., 2009, 7465-7478)、氟替卡松糠酸酯和麻醉性的七氟烧(七氟醚,Sevof Iurane)?单氟甲基化部分高效且选择性地结合到有机分子中，有利于目标分子的合成。这个过程通常直接使用CH2FBr或间接使用CH2BrI或CH2ClI等来完成。这些化合物称为氢卤氟碳化合物(hydrohalofIuorocarbons)或氟利昂(HCFC),其是氯氟碳化合物(CFC)的子类。已经研究了氟、氯和氢在甲烷和乙烷模板上的每种排列并且大多数已经商业化。此外，许多含溴的实例对于较高碳数以及相关的化合物是已知的。这类化合物的用途包括制冷剂、发泡剂、药物应用中的推进剂和脱脂溶剂(M.Rossberg et al.“ChlorinatedHydrocarbons，，in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,2006,ffiley-VCH,Weinheim)。不幸的是，由于其高稳定性，CFC在低层大气中并不像许多工业化学品那样发生分解。事实上，它们逐渐积累并最终上升到平流层中。平流层中的紫外线辐射会将CFC分裂开，而所释放的氯原子会破坏上层大气层中的臭氧。由于这个原因，这类化合物的生产按照蒙特利尔议定书(Montreal Protocol)正在被淘汰(Pool, R.1989.The elusivereplacements for CFCs.Science242:666)。根据蒙特利尔议定书，已经达成一致,在2015年开始减少其消耗和生产。该文献描述了在具有通式R-C00H的卤化脂肪族羧基化合物中用氟基团取代羧基以制备具有通式RF的氟化产物的方法。所述氟代脱羧反应在XeF2 (Timothy B.Patrick,Kamalesh K.Johri, David H.White, William S.Bertrand, Rodziah Mokhtar, MichaelR.Kilbourn, and Michael J.Welch, Can.J.Chem., Vol.64,1986,138)或 BrF3 (美国专利US4, 996，371)存在下完成。共同未决的专利申请PT105138描述了这些试剂，例如，在氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯的合成中的应用(如以下方案I中所述)，因而避免了使用溴代氟甲烷或消耗臭氧层的任何其他相关物质。【权利要求】1.一种制备式(I)的有机生物活性化合物的方法， 2.根据权利要求1所述的方法，包括步骤(a)和可选的步骤(b)、(C)、(d)和(e)中的一个或多个步骤。3.根据权利要求1所述的方法，包括步骤(b)和可选的步骤(a)、(C)、(d)和(e)中的一个或多个步骤。4.根据权利要求1所述的方法，包括步骤(C)和可选的步骤(a)、(b)、(d)和(e)中的一个或多个步骤。5.根据权利要求1所述的方法，包括步骤(d)和可选的步骤(a)、(b)、(C)和(e)中的一个或多个步骤。6.根据权利要求1所述的方法，包括步骤(e)和可选的步骤(a)、(b)、(c)和(d)中的一个或多个步骤。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中: ?R1选自由羟基，丙酸酯和糠酸酯组成的组；和/或 ?R2选自由H和甲基组成的组；和/或 ?R3是(叔丁基竣基)甲基；和/或?R4是二氟乙酸酯；和/或?X1=X2=F ;和 / 或 ?X3 是 S。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氟代脱羧剂选自XeF2和BrF3。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式(I)的有机生物活性物质选自由氟替卡松，氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯组成的组。10.式(III)的化合物， 11.式(IV)的化合物，12.式(V)的化合物， 13.式(VI)的化合物， 14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中: ?R1选自由羟基、丙酸酯和糠酸酯组成的组；和/或 ?R2选自由H和甲基组成的组；和/或 ?R3是(叔丁基竣基)甲基；和/或 ?R4是二氟乙酸酯；和/或?X1=X2=F ;和 / 或 ?X3 是 S。15.根据权利要求10至14中任一项所述的式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)的化合物用于制备含“_CH2F”部分的有机生物活性化合物的用途。16.根据权利要求15所述的用途，其中所述有机生物活性化合物是如权利要求1中定义的式(I)化合物。17.根据权利要求16所述的用途，其中所述式(I)的化合物是氟替卡松，氟替卡松丙酸酯或氟替卡松糠酸酯。【文档编号】C07J3/00GK103781794SQ201280034420 【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年5月25日 优先权日:2011年5月26日【专利技术者】埃米莉亚·佩尔佩图阿·塔瓦雷斯·莱塔奥, 玛丽亚·里塔·文图拉, 克里斯托弗·梅科克 申请人:好利安英特有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（I）的有机生物活性化合物的方法，其中：R1选自由羟基，酯和碳酸酯组成的组；R2选自由H和烷基组成的组；X1和X2选自由H和卤素组成的组；以及X3选自由氧和硫组成的组；所述方法包括一个或多个以下步骤：（a）使式（II）的化合物与式X‑CH2C(O)OR’3的酯反应以生成式（III）的化合物，其中：R’3是烷基；R3是(烷基羧基)甲基；X是选自卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、氟代磺酸酯和膦酸酯的离去基团；以及R1、R2、X1、X2和X3如参考式（I）所定义；和/或（b）保护式（III）化合物的C‑11位置以生成式（IV）的化合物，其中：R4是合适的保护基团；以及R1、R2、R3、X1、X2和X3如参考式（I）和式（II）所定义；和/或（c）在式（IV）化合物的C‑21位置处对所述酯去保护以生成式（V）的化合物，其中：R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3如参考式（I）、式（III）和式（IV）所定义；和/或（d）使式（V）的化合物与合适的氟代脱羧剂反应以生成式（VI）的化合物，其中：R1、R2、R4、X1、X2和X3如参考式（I）、式（III）和式（IV)所定义；和/或（e）使如步骤（d）中定义的式（VI）化合物的所述C‑11保护基团水解以生成式（I）的化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃米莉亚·佩尔佩图阿·塔瓦雷斯·莱塔奥，玛丽亚·里塔·文图拉，克里斯托弗·梅科克，
申请(专利权)人：好利安英特有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH