双苄基四氢异喹啉类生物碱及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开如下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。本发明专利技术还公开制备所述式I化合物的方法。本发明专利技术所述式I化合物对多种肿瘤细胞株均有明显的抗肿瘤作用，可在制备治疗肿瘤药物中应用。

【技术实现步骤摘要】
双苄基四氢异喹啉类生物碱及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类具有对肿瘤细胞株有明显的抗肿瘤作用的双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和医药用途。
技术介绍
双苄基异喹啉类生物碱(Bisbenzylisoquinolinealkaloid，简称BBI)是一类在植物界分布局限、结构类型多样、生理活性广泛的天然二聚生物碱。他们中绝大多数存在于植物界中较原始的多心皮类群中(防已科、毛莨科、小檗科)。Guha等依据其结构中醚键的数目、连接位置、取代状况将其分成26个结构类型(GuhaKP，andMudherjeeB.J.Nat.Prod.1979，42(1)：1～84)。近年研究表明，这一类化合物在抗疟、抗炎、抗癌、心血管方面具有良好的生理活性，并且具有很好的Ca2+拮抗作用，是一类开发抗疟、抗癌，治疗心血管疾病很有前途的成分。目前已发现的BBI类天然产物约有近800种如小璧科的尖刺碱、小聚胺等，防己科的粉防己碱、海岛轮环藤碱、高阿洛莫林、蝙蝠葛碱、左旋箭毒碱，毛莫科的小巢胺、唐松草西敏碱等。粉防己碱、蝙蝠葛碱、轮环藤碱、头花千金藤碱等BBI生物碱可逆转肿瘤多药耐药性，是具有较好临床应用前途的化学增敏剂；从加勒比海背囊动物红树海鞘中提取得到的含有3个四氢异喹啉环结构的海鞘素在体内有较好的抗肿瘤活性，近来西班牙Pharmamar公司将其开发为新药Yondelis，已经在英国、瑞士和菲律宾等许多国家上市，用于治疗软组织肉瘤，另外还与强生公司合作研究其在子宫内膜癌和乳腺癌治疗方面的应用。近来对双苄基四氢异喹啉的研究尤其是以能大量制备的汉防己甲素关于抗肿瘤方面的研究被广泛开展。在Tet的多种抗肿瘤机制中，直接细胞毒作用、诱导凋亡作用、放化疗减毒增敏、逆转耐药、正常组织的放射保护作用、抗远处转移及抗血管新生等研究最具发展前景。汉防己甲素可作为一种肿瘤细胞杀伤药，亦可作为放化疗辅助用药。(ChenYJ·PotentialroleoftetrandrineincancertherapyLeukRes〔J〕·ActaPharmacolSin·2002，23(12)：1102-6)汉防己甲素体外对小鼠艾氏腹水瘤、大鼠腹水型肝癌细胞、肝癌细胞HepG2、人鼻咽癌CNE细胞株、人肝癌细胞、Hela细胞、肉瘤S180等多种肿瘤细胞具有生长抑制作用；研究发现汉防己甲素可诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括人白血病U937细胞、人肺癌A549细胞、人肝癌HepG-2细胞、人结肠癌HT29细胞、人恶性淋巴瘤BM13674细胞、大鼠神经胶质瘤C-6等；汉防己甲素对白血病L7721细胞、视网膜母细胞瘤HXO-Rb44细胞、人恶性胶质瘤U138MG细胞等多种肿瘤细胞具有放疗增敏作用；汉防己甲素与阿霉素或长春新碱联合用药对人乳腺癌MCF-7和MCF-7/Dox细胞株以及人鼻咽癌KB和KBv200细胞株具有体外抗肿瘤增效作用；汉防己甲素对慢性粒细胞白血病急性变白血病细胞株K562/ADM体内外均有较好的多药耐药逆转作等。然而，对此类化合物进行结构修饰的研究并进行抗肿瘤的研究却不曾有，因此本专利技术旨在对具有广泛抗肿瘤活性的双苄基四氢异喹啉类生物碱进行结构修饰，并对几种肿瘤细胞株进行了细胞毒筛选。
技术实现思路
本专利技术基于目前对双苄基四氢异喹啉类生物碱抗肿瘤活性的广泛研究，但这类化合物多局限于天然产物，结构修饰和构效关系研究报告甚少。本专利技术以先导化合物汉防己甲素为原料，设计并制备了一系列化合物，通过体外实验进行抗肿瘤研究，以期获得活性更高的化合物供进一步的开发成新药。因此，第一方面，本专利技术提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2独立地为甲基或氢；R3、R4独立地为甲氧基、羟基或含1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰氧基；R5独立地为H或含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基，或者为芳香苯环或芳香杂环，其中所述苯环或杂环任选被一个或多个取代基取代；其中所述取代基为含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基或卤素原子；其中排除R1和R2为CH3或氢；R3为OCH3或OH；R4为OCH3或OH以及R5为H、OH或OCH3的式I化合物及其盐。根据本专利技术一个优选的实施方式，所述R5独立地为苯乙炔基、3，3-二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3-环戊烷-丙-1-炔基、1-氟-4-苯基乙炔基、1-叔丁基-4-苯基乙炔基、(2-吡啶基)-乙炔基、辛-1，7-二炔基、环戊基乙炔基、葵-1-炔基、3-环己烷-丙-炔基、1-甲氧基-4-苯乙炔基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯基苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基或5-甲氧基-2-吡啶基。根据本专利技术一个优选的实施方式，通式I中C(1)和C(1’)构型为RR、SS、1S1’R或1R1’S。根据本专利技术一个优选的实施方式，本专利技术所述的药学可接受的盐包括但不限于无机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，或者有机酸如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、单宁酸组成的盐以及通过碘或溴代烷烃在2和2′位衍生化的季铵盐。本专利技术中的术语“烷基”是指C1-C20，优选C1-C10的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等以及它们可能的异构体。本专利技术中的术语“环烷基”是指C3-C20，优选C3-C10的环烷基。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基等以及它们可能的异构体。本专利技术中的术语“烷氧基”是指C1-C20，优选C1-C10的烷氧基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基等以及它们可能的异构体。本专利技术中的术语“酰氧基”是指C2-C20，优选C2-C10的酰氧基。酰氧基的实例是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等以及它们可能的异构体。本专利技术中的术语“硅烷基”是指C1-C10直链或直链取代氢的硅烷，如三甲基硅烷、三叔丁基硅烷等以及它们可能的异构体。本专利技术中的术语“芳香苯环”是指C6-C14的芳基。芳基的实例是苯基或萘基。本专利技术中的术语“芳香杂环”是指C3-C10的芳香杂环。芳香杂环的实例是吡啶基、噻吩基、哌嗪基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基等。第二方面，本专利技术提供制备所述通式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括使5-溴代双苄基四氢异喹啉在有机磷配体和碱存在下，利用钯催化剂在有机溶剂中进行Sonogashira偶联或Suzuki偶联反应的步骤。本专利技术所述的5-溴代双苄基四氢异喹啉(式II化合物)通过本领域已知方法按照以下具体步骤获得：由式III化合物通过卤原子取代得到式II所示的中间体化合物，其中制备条件为在-15至0摄氏度冰盐浴中，缓慢将1M的溴的乙酸溶液滴入汉防己甲素的三氟乙酸水溶液中，反应时间为4小时，反应完毕用2M的氢氧化钠水溶液调PH至中性，以二氯甲烷提取并以饱和食盐水洗涤三次后无水硫酸钠干燥，以乙醚/甲醇重结晶得白色晶体。产率为95％。上述反应的反应路线如下路线1表示：路线1：R1、R2独立地为甲基或氢；R3、R4独立地为甲氧基、羟基或含1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰氧基；然后5-溴代双苄基四氢异喹啉(式II本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2独立地为甲基或氢；R3、R4独立地为甲氧基、羟基或含1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰氧基；R5独立地为环戊基乙炔基、3-环己烷-丙-炔基、4-叔丁基苯基或2-噻吩基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于通式I中C(1)和C(1’)构型为SS。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述盐选自无机酸组成的盐、有机酸组成的盐或通过碘或溴代烷烃在2和2′位衍生化的季铵盐。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸。5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述有机酸选自马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸或单宁酸。6.制备权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括使式II化合物：在有机磷配体和碱存在下，利用钯催化剂在有机溶剂中进行Sonogashira偶联或Suzuki偶联反应的步骤，其中：R1、R2独立地为甲基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨义芳，赖龙，吴春珍，胡晓，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：