本发明专利技术提供了人抗人IL-21单克隆抗体以及产生它们的杂交瘤细胞。这些抗体中的一些具有结合天然人IL-21、突变重组IL-21蛋白和/或人IL-2的肽区的能力。这些人抗IL-21抗体可用于治疗自身免疫和炎性疾病，尤其是由T滤泡辅助性细胞、B细胞TH细胞或TH17细胞介导的疾病。
【技术实现步骤摘要】
抗人IL-21单克隆抗体本申请为分案申请，其原申请的申请日为2008年12月8日，申请号为200880126330.8(国际申请号为PCT/IB2008/005011)，名称为“抗人IL-21单克隆抗体”。
技术介绍
免疫系统是机体抵抗由病原体即细菌、病毒、真菌等引起的疾病，以及对由机体自身的细胞和组织的异常生长引起的疾病(即癌性肿瘤)的主要防御。在正常情况下，免疫系统能够区分机体正常细胞或“自体”细胞与异质病原体或异常细胞或“非自体”细胞。免疫系统避免与自体反应的过程被称为耐性。有时，免疫系统失去将“自体”识别为正常的能力并因此发生抵抗该组织或细胞的反应，从而导致自身免疫的一种状态——耐性丧失。由自身免疫引起的病理通常具有严重临床后果并且是世界上尤其是发达国家的主要健康问题之一。IL-21是一种强效免疫调制四-α-螺旋束I型细胞因子，其与由IL-21R和公共γ链构成的异二聚受体结合(见综述SpolskiandLeonard，AnnuRevImmunol.Nov8；2007)。IL-21由NK-T和CD4+T细胞(包括对生发中心反应重要的促炎性Th17细胞和滤泡辅助性TFH细胞)产生，并对先天和适应性免疫反应都具有多效性，包括B和T细胞增殖的增强、CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞细胞毒性的增加、B细胞向分泌免疫球蛋白的浆细胞的分化，和Th17细胞谱系的调控(见下)。IL-21还可抑制树突细胞的抗原递呈功能并可在某些条件下诱导B细胞和NK细胞的凋亡。IL-21具有强效抗肿瘤活性，但也与多种自身免疫疾病(包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)和银屑病)有关(见综述SpolskiandLeonard，AnnuRevImmunol.Nov.8，2007)。IL-21已被证明通过直接作用于B细胞而调制抗体反应(Mehtaetal.，J.Immunol.，170：4111-4118，2003；Ozakietal.，Science，298：1630-1634，2002；Sutoetal.，Blood，100：4565-4573，2002)。IL-21可诱导人的幼稚B细胞分化为分泌抗体的浆细胞(Ozakietal.J.Immunol.173：5361，2004；Ettingeretal.，JImmunol.175：7867-79，2005；Ettingeretal，JImmunol.178：2872-82，2007；Kuchenetal.JImmunol.179：5886-96，2007)并刺激人B细胞中IgE的产生(Kobayashietal.HumanImmunol.doi：10：1016/j.humimm.2008.10)。在IL-21或IL-21R缺陷的动物中，从生发中心反应生成的分泌抗体细胞减少并且亲和力成熟下降(Zotosetal.，已提交)。滤泡外抗体形成细胞——其参与自身免疫——需要分泌IL-21的部分特化CD4T细胞的一个亚组辅助(Odegard，etal.，JEM205(12)：2873-2886，2008)。抗同种异体MHC的抗体的生成是移植排斥中的关键现象。形成抗MHC抗体的滴定度的移植受体(高度敏感的移植患者)有慢性排斥的危险，并且由于可能会出现抗体介导的对新移植体的排斥而不太适合接受新移植物(Smithetal.，AMJTransplantation8：1-11，2008)。在急性肾同种异体移植物排斥的大鼠模型中，IL-21和IL-21R在肾同种异体移植物但不在同系移植物的血管内单核细胞中有着独特的增加(Hecker，etal.，Immunobiology：doi：10.1016/j.imbio.2008.04.004，(2008))。在人心脏移植物遇到的排斥中，IL-21和IL-21R的表达水平与ISHLT排斥等级有关，最高表达水平存在于1R和2R级(Baan，etal.，Transplantation83(11)：1485-1492，2007)。在移植物抗宿主病(GVHD)中，抗同种异体反应由来自移植物的T淋巴细胞的不受控活化介导，所述细胞引导抗宿主组织的炎性反应。调控性T细胞(Treg)可调制动物模型中的这一反应。IL-21已被证明反作用于Treg的调控功能(Cloughetal.，JImmunol180：5395-5401，2008)。在GVHD小鼠模型中，与WTT细胞相比，IL-21缺陷的T细胞的转移导致临床症状的显著减轻和组织学评分的显著降低以及存活率的显著增加。在结肠粘膜中观察了分泌IFN-γ的T细胞的减少率和Treg的增加。使用抗mIL-21mAb阻断IL-21和WTT细胞转移产生了相似的结果(Bucheretal.，Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2008112：Abstract#2342)。最近已经证明，IL-21由小鼠促炎性Th17细胞产生，并且为后者分化所必需(Kornetal.Nature.448：484-487，2007；Nurievaetal.Nature448：480-483，2007；Zhouetal.，NatImmunol.8：967-974，2007；Weietal.JBiolChem.282：34605-34610，2007)。人Th17细胞也产生IL-21，正在进行研究以确定IL-21是否与其在小鼠Th17细胞中的作用一样，作为人Th17细胞的自分泌因子。Ozakietal.(J.Immunol.173：5361，2004)证明，在狼疮易感BXSB-Yaa小鼠(一种系统性红斑狼疮(SLE)的模型)的自身免疫过程早期特征开始变得明显的年龄时IL-21的表达增加。用可溶性小鼠IL-21受体(mIL-21R-Fc)处理这些BXSB-Yaa小鼠可部分抑制多种疾病，包括肾小球肾炎(Bubieretal.，AnnNYAcadSci.1110：590-601，2007)。用mIL-21R-Fc处理还被证明在另一种SLE临床前疾病模型——MRL/lpr小鼠(Herberetal.J.Immunol.178：3822-3830，2007)中以及在类风湿型关节炎的胶原诱导关节炎(CIA)模型(Youngetal.，ArthrRheum56：1152-1163，2007)中有效。人的初步数据也表明SLE中IL-21和IL-21R的调节异常(Mitomaetal.IntJMolMed.16：609-615，2005；Wangetal.，ChineseJ.Cell.Mol.Immunol.23(11)：1041-1042，2007；Sawalhaetal.AnnRheumDis67：458-461，2008)。最近，Rus等人从24名SLE患者和15名健康对照身上获得了数据(Nguyenetal.，ACR/ARHPScientificMeeting，1760/482，2008Oct24-29SanFrancisco，CA)。Rus等人证明：1)与对照相比，IL-21mRNA的表达在狼疮患者的CD4+T细胞中显著增加；2)与缓解期SLE患者或对照相比，IL-21水平在活动期SLE患者的血清中显著本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗人IL‑21的单克隆抗体，包含：(a)重链区，包含：(i)包含SEQ ID NO:63中所示的CDR1序列；(ii)包含SEQ ID NO:65中所示的CDR2序列；和(iii)包含SEQ ID NO:67中所示的CDR3序列；以及(b)轻链区，包含：(i)包含SEQ ID NO:71中所示的CDR1序列；(ii)包含SEQ ID NO:73中所示的CDR2序列；和(iii)包含SEQ ID NO:75中所示的CDR3序列。
【技术特征摘要】
2007.12.07 US 61/012,3291.一种抗人IL-21的单克隆抗体，包含：(a)重链区，包含：(i)SEQIDNO:63所示的CDR1序列；(ii)SEQIDNO:65所示的CDR2序列；和(iii)SEQIDNO:67所示的CDR3序列；以及(b)轻链区，包含：(i)SEQIDNO:71所示的CDR1序列；(ii)SEQIDNO:73所示的CDR2序列；和(iii)SEQIDNO:75所示的CDR3序列。2.权利要求1的抗人IL-21的单克隆抗体，其中所述重链包括SEQIDNO:61的氨基酸残基20-139；并且其中所述轻链包括SEQIDNO:69的氨基酸残基23-129。3.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·雅斯帕斯，M·W·里克森，S·R·狄龙，F·J·拉姆斯德尔，C·M·克赖萨，E·C·易，
申请(专利权)人：津莫吉尼蒂克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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