本发明专利技术揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，其包括如下步骤：用2-保护的氨基-l，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，该化合物(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，化合物(V)经过氯代反应得到4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)，化合物(VI)通过脱保护制得替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
【技术实现步骤摘要】
,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法【专利摘要】本专利技术揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，其包括如下步骤：用2-保护的氨基-l，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，该化合物(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，化合物(V)经过氯代反应得到4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)，化合物(VI)通过脱保护制得，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。【专利说明】, 6- 二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种，6- 二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛(Ticagrelor,亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。替格瑞洛的化学名为:(lS，2S，3R，5S)-3--5-(丙巯基)-3Η-三唑嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烧-1, 2_ 二醇。【权利要求】1.一种，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法， 2.根据权利要求1所述，6_二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:2_保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的保护基Pg为甲酰基、乙酰基、节氧擬基、9-荷甲氧擬基、叔丁氧擬基、二氣乙氧擬基或稀丙氧擬基，酷基中的烷基R为1-5个碳原子的烷基。3.根据权利要求1所述，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:2_保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩尔比为I: 0.5-1.5。4.根据权利要求1所述，6_二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:5_保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)的投料摩尔比为 1: 0.5-1.5。5.根据权利要求4所述，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:卤代丙烷(IV)中的卤素X为氟、氯、溴或碘。6.根据权利要求4所述，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:硫烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水与有机溶剂的体积比为10-90%。7.根据权利要求1所述，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜。8.根据权利要求1所述，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:脱保护采用水解反应或还原反应。9.根据权利要求8所述，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:当保护基为甲酰基或乙酰基时，脱保护优选水解反应，水解所使用的酸碱催化剂为三氟醋酸、盐酸、硫酸、氢氧化钠或氢氧化钾。10.根据权利要求8所述，6_二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于:当保护基为苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧羰基或烯丙氧羰基时，脱保护优选还原反应，所使用的还原剂为镁粉、锌粉、铁粉、硼氢化钠或硼氢化钾。【文档编号】C07D239/47GK103772295SQ201410036187【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日 【专利技术者】许学农 申请人:苏州立新制药有限公司, 许学农本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，许学农，
类型：发明
国别省市：
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